Нгф 110: НГФ-110 (НГФ-110Ш4) Станок фрезерный горизонтальный настольный. Паспорт, схемы, описание, характеристики

Технические характеристики школьного фрезерного станка НГФ-110 по металлу, паспорт

В 60 годы прошлого столетия на Ростовском заводе малогабаритного оборудования производили станки серии НГФ-110.

Предприятие специализировалось на выпуске учебных станков и приспособлений. На простом в обращении и надежном оборудовании фрезеровали верхнюю и боковые поверхности.

Содержание:

• 1 Для чего он предназначен?
• 2 Общий вид и органы управления школьного станка по металлу
• 3 Особенности конструкции
  • 3.1 Консоль
  • 3.2 Стол
  • 3.3 Стойка
  • 3.4 Хобот с серьгой
  • 3.5 Защитный экран
  • 3.6 Специальная плита с аппаратурой
  • 3.7 Источник освещения
  • 3.8 Оправка
  • 3.9 Технические характеристики
• 4 Кинематическая схема
• 5 Принципиальная электрическая схема
• 6 Руководство по эксплуатации
• 7 Паспорт
• 8 Особенности модификаций
  • 8.1 НГФ-110Ш1
  • 8.2 НГФ-110Ш3
  • 8. 3 110Ш4
• 9 Аналоги
• 10 Отзывы

Для чего он предназначен?

Настольный фрезерный станок выпускался для обучения работе на оборудовании школьников и учащихся ПТУ. Он предназначен для фрезеровки плоскостей, создания пазов и канавок. Установка ВГФ – вертикальной фрезерной головки, позволяет производить сверловку верхней горизонтальной поверхности и обработку боковых.

Общий вид и органы управления школьного станка по металлу

НГФ-110 представляет собой одностоечный фрезерный станок с литым основанием в виде фигурной плиты. По углам она имеет отверстия в ушках для крепления к столу, и регулировки по горизонтали при установке. В передней части консоль со столом и салазками. Сверху круглый хобот с серьгой. По бокам, на корпусе закреплен плафон с освещением и защитный экран.

Двигатель стоит сзади и соединен с коробкой скоростей ременной передачей. Включается кнопками внизу станка. Ручка переключения частоту вращения шпинделя сбоку на стойке. На салазках и торце стола расположены маховики с ручками управления перемещения. Вертикально стол поднимается маховичком в самом низу винта.

Справка! Хобот выдвигается на заданный размер вручную и зажимается неподвижно ручкой, расположенной слева вверху.

Особенности конструкции

Станок НГФ-110 отличается простотой конструкции. Некоторые модели сохранились и продолжают работать в домашних мастерских. Модель не имеет механических подач, вся работа производится вручную.

Консоль

Консоль – базовый узел механизма подач. Она перемещается горизонтально. Муфта с косозубым зацеплением превращает вращение винта в линейное движение. Ручка перемещения расположена внизу.

Стол

Стол имеет на рабочей поверхности один продольный Т-образный паз для крепления заготовок и тисков. В продольном направлении стол движется по направляющим на салазках, и вместе с ними перемещается по консоли вдоль оправки. Маховички на концах винтов находятся слева на боковой стороне стола и прямо, на салазках.

Стойка

Стойка конической формы крепится на плите станка. Внутри ее полость разделена горизонтально на 2 части. В нижней расположен электрический шкаф. Выше находится коробка скоростей и шпиндельный узел. Над ними закреплен круглый хобот.

На корпусе слева вверху ручка переключения скоростей. Слева рычаг для зажима хобота. Впереди направляющие, по которым вертикально перемещается консоль. Двигатель крепится сбоку или ниже основания под столешницей. Со шкивом ведущего вала коробки скоростей он соединен ременной передачей позади стойки.

Хобот с серьгой

Круглый хобот проходит через втулки в верхней части стойки. Он перемещается вдоль оси вручную и фиксируется клином неподвижно при работе. Серьга трапецеидальной формы имеет отверстие, по размеру равное диаметру хобота и зажимается на нем гайкой. Аналогично в ней закрепляется оправка. Свободное вращение обеспечивается подшипником.

Защитный экран

Стекло, вставленное в металлическую рамку, перемещается в рабочее положение вручную, удерживается рычажной стойкой. Оно расположено слева на корпусе.

Важно!

На сохранившихся станках НГФ-110 защитные экраны сломаны. Мастера делают новые.

Специальная плита с аппаратурой

Модернизированные станки, такие как широкоуниверсальный НГФ-110Ш4, имеют внизу высокую плиту. В ее полости расположено электрооборудование, кнопочный блок включения и трансформатор. У остальных в них крепится винт для подъема консоли и сбоку кнопка пуска.

Источник освещения

Освещение подключено отдельно. Плафон с лампой крепятся длинной гибкой стойкой к станине сбоку, выше электрического шкафа.

Оправка

Оправка крепится в конусе шпинделя, свободный конец вставляется в серьгу. Для установки фрезы в нужном положении используются дистанционные кольца различной длины и диаметра. Они входят в комплект инструменты.

В продольный паз вставляется длинная шпонка, позволяющая зафиксировать фрезу и передавать ей вращательное движение. На оправку устанавливается ВФГ для сверления и фрезеровки боковых поверхностей.

Технические характеристики

Обработка детали производится за счет перемещения детали, закрепленной на станке, относительно вращающегося инструмента.

Технические характеристики станка НГФ-110:

• мощность станка 0,55 кВт;
• частота вращения шпинделя 125-1250 об/мин;
• число скоростей шпинделя 6;
• размер стола 100×400 мм;
• количество Т-образных пазов 1;
• продольное перемещение стола 250 мм;
• поперечное – 85 мм;
• максимальный диаметр фрезы 110 мм;
• максимальное удаление оси шпинделя от поверхности стола 117 мм;
• габариты станка 685×64×925 мм.

Смещение стола на одно деление лимба равно при поперечном и продольном перемещении 0,05 мм.

Кинематическая схема

От двигателя, расположенного внизу, вращение передается ременной передачей на ведущий вал коробки скоростей. Расположенные на 3 валах шестерни в разных вариантах зацепления обеспечивают 6 частот вращения шпинделя.

Принципиальная электрическая схема

Читайте также: принципиальная электрическая схема фрезерного станка

Руководство по эксплуатации

Руководство по эксплуатации включает в себя несколько разделов, в которых описаны правила обращения с оборудованием, начиная от осмотра станка перед работой, его включения, и уход, смазка и правила техники безопасности.

Паспорт

В паспорте указан завод производитель и дата изготовления. В нем стоит отметка о принятии агрегата ОТК, его комплектации. Документ содержит все схемы и чертежи для ремонта оборудования, его профилактического обслуживания. Паспорт фрезерного станка можно бесплатно скачать по ссылке –  Паспорт настольного горизонтально-фрезерного (учебного) станка НГФ -110-Ш4, 1979 год.

Особенности модификаций

Модель НГФ-110 была первой, из серии настольных школьных станков. Ее модифицировали и стали выпускать широкоуниверсальные станки.

НГФ-110Ш1

Отличительные особенности модели:

• круглый хобот;
• штурвал вертикальной подачи расположен в основании винта;
• рычаг переключения скоростей на корпусе металлический.

Нижняя плита литая, низкая, как у модели НГФ-110.

НГФ-110Ш3

Визуально сильно отличается от предыдущих моделей:

• прямоугольный хобот с дугообразным верхом – «горбатый»;
• основание тонкое;
• кнопки включения-остановки двигателя на колонне, внизу;
• рядом табличка с маркировкой модели;
• на концах ручек переключения скоростей накручены пластмассовые шарики;
• двигатель внутри станины;
• вертикальная передача производится маховичком на консоли.

Модель считается переходной к следующей модификации.

110Ш4

Последняя, модернизированная модель, которая выпускалась дольше остальных. Отличается от предыдущих вариантов фрезерного станка:

• прямоугольный хобот с перемещающейся, по его направляющим, серьгой;
• основание высокое 100 мм, полое;
• местное освещение;
• ручки переключения скоростей полностью пластмассовые;
• табличка с маркировкой расположена на хоботе.

На основании сбоку находятся кнопки включения, внутри трансформатор тока под местное освещение 36 В. Двигатель расположен в нижней части стойки, внутри.

Аналоги

Для обучения подростков фрезерному делу выпускалась серия станков НГФ-110 различных модификаций. В настоящее время производители предлагают многофункциональное настольное фрезерное оборудование. В основном это вертикально-фрезерные станки и универсальное оборудование с ЧПУ.

JET JUM-X2 – настольный фрезерный станок широкоуниверсальный. Имеет вертикальный и горизонтальные шпиндели. Наибольший диаметр фрезы дисковой 63 мм, торцевой 30 мм. Optimum MH50G – настольный станок с резьбонарезной функцией. Имеется привод подъема головы. Наибольший диаметр торцевой фрезы 80 мм.

Важно!

На рынке фрезерных станков большой выбор настольных моделей. Они с механическим приводом всех передач, высокопроизводительные, многофункциональные.

Отзывы

Станкам НГФ-110 уже более 50 лет, но на них по-прежнему работают любители мастерить своими руками. Отзывы о станке их владельцев.

Юрий 27 лет. Станок обалденный. Мой отец ставил на него вертикальную головку, и даже дверные ручки умудрялся фрезеровать. Постоянно точил стамески и правил ножи.
Антон 46 лет. Хороший станок. Подходит для маленьких мастерских, гаражей. Я на нем делаю интересные вещи.

Созданные для обучения детей станки НГФ-110 пользуются популярностью у любителей мастерить. Они легко восстанавливаются и ремонтируются, благодаря простому механизму. Отличается оборудование высокой чистотой обработки. Установка тисков и ВФГ увеличивает количество операций, производимых на станках.

НГФ-110-Ш4 Станок горизонтальный консольно-фрезерный

Настольный горизонтально-фрезерный станок  НГФ-110-Ш4 является  простейшим  оборудованием для выполнения фрезерных  работ в производственно-хозяйственной сфере и производственного  обучения в системе профтехобразования.Станок позволяет производить фрезерные операции по обработке вертикальных и горизонтальных плоскостей, пазов и других поверхностей цилиндрическими, дисковыми, торцевыми, концевыми, угловыми и фасонными фрезами.

— Жесткая классическая конструкция позволяет уверенно обрабатывать как стали, так и легкие сплавы. Простота конструкции обеспечивает легкость управления, надежность и долговечность;
— Стойка является базовым узлом, на котором монтируется все остальные узлы и механизмы станка.
Жесткость конструкции стойки достигается за счет усиленного основания и трапецеидального сечения стойки по высоте.
— Трехваловая шестискоростная коробка скоростей смонтирована в верхней части корпуса стойки и обеспечивает регулирование частоты вращения шпинделя от 125 до 1250 об/мин. Подбор необходимой частоты вращения осуществляется с помощью рычагов переключения, расположенных с левой стороны станка.
— Шпиндель станка представляет собой двухопорный полый вал.Передняя шейка шпинделя опирается на два радиально-упорных подшипника, а задняя – на радиальный подшипник.
— Консоль является базовым узлом механизма подач. На направляющих консоли установлен стол с салазками. Поперечная подача стола осуществляется от винта поперечной подачи. Вертикальная подача консоли по направляющим стойки осуществляется от винта вертикальной подачи.
— Стол имеет возможность перемещаться в трех направлениях: по направляющим салазок – в продольном, вместе с салазками по направляющим консоли – в поперечном и вместе с консолью по направляющим стойки – в вертикальном.
— Стойка в верхней части имеет направляющие типа «ласточкин хвост», в которых установлен хобот. Хобот можно перемещать по направляющим вручную. Зажим хобота на направляющих осуществляется клином, который при завертывании винта затягивается и закрепляет хобот на стойке.
— Для выполнения вертикально-фрезерных, сверлильных и других работ станок может быть оснащён вертикально-фрезерной головкой ВФГ.Установка вертикально-фрезерной головки позволяет дополнительно производить обработку вертикальных плоскостей, а также плоскостей под определённым углом до 45° по и против часовой стрелки.

БАЗОВЫЙ КОМПЛЕКТ ПОСТАВКИ:
— Станок в сборе;
— НГФ-05-03,НГФ-05-02/1, НГФ-05-02/5,НГФ-05-01 Оправка с набором колец и гайкой;
— НГФ-05-04 Шомпол;
— НГФ-05-07 Втулка;
— Ключ 24х27ГОСТ 2839-80;
— Прихват — 2 шт.;
— НГФ-09-04 Болты с гайками и шайбами — 2шт.;
— Болты с гайками и шайбами — 2шт.;
— НГФ-08-00 Тиски машинные с ключем;
— ТВ4-06-12,ТВ4-06-09 Маховичок с рукояткой – 3шт.;
— Комплект фрезы из 6шт.;
— НГФ110Ш4-10.000 Защитный экран;
— Паспорт.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ОСНАСТКА (поставляется за отдельную плату):
— ВФГ Вертикально-фрезерная головка.

Фрезерный станок НГФ-110: технические характеристики, схемы

Оборудование представляет класс техники для учёбы. «МАСГО» из города Ростов-на-Дону –специализированное предприятие, отвечающее за выпуск станка.

Небольшие габариты, скромный вес способствуют тому, что фрезерные станки НГФ 110 легко устанавливаются в специальных классах, помогают решать различные проблемы.

Ответственное лицо перед началом работы должно тщательно проверять, правильно ли установлен,настроен агрегат. Начало работы допускается только после того, как проведут инструктаж по технике безопасности.

Компания Дубоф изготавливает качественную мебель по индивидуальным замерам и пожеланиям. Они работают с высококлассным современным оборудованием, что позволяет предложить потребителям исполнение любых идей и дизайнерских решений.

340 килограммам равна масса станка. Конечный вес заготовки вместе с занимаемой площадью учитывают отдельно. Оборудование имеет следующие габариты в миллиметрах:

68,5 * 64 *
92,5.

Основную работу выполняют на столе, монтируемом на установке отдельно. Хорошо, если есть возможность выбрать вариант с регулировкой по высоте.

Характеристики технического плана сопровождаются таким описанием:

• 6– горизонтальный шпиндель поддерживает столько скоростей.
• Шпиндельная головка допускает корректировку скоростей вращения. Её пределы – 125-1250 оборотов за минуту.
• Смещение вдоль, поперёк на дно лимба равно 0,05 мм. Для вертикали показатель – 0,25 мм.
• Чтобы зафиксировать обрабатываемую деталь, используют один Т-образный паз для стола.
• Определённые параметры соблюдаются при смещении стола. Для вертикали это 17 см, в случае с поперечным направлением – 8,5 см. Продольное движение – 25 см.
• 11 сантиметров – максимальный диаметр для фрезы, которая устанавливается на станке.
• 85 миллиметров – так удалён горизонтальный хобот от шпинделя, что облегчает фиксацию.
• Рабочий стол с габаритами 10 на 40 см.

Главный станочный привод начинает движение за счёт электродвигателя, его работы. Стандартная мощность современных установок – 0,55 кВт. Некоторые стандартные функции исключены:

• Усилия,прикладываемые дополнительно для каждой подачи.
• Поворотные движения.
• Ускорение хода рабочей части.

Станок не поможет мелкосерийным, профессиональным производственным объектам.

Освещение местного характера идёт от светильников, стоящих на станке. При монтаже используются гибкая гофра. Она позволяет регулировать положение по отношению к детали в обработке.

Назначение и область применения

Станок этой модели получил название школьного. Главная причина – в том, что оборудование участвует в обучении основам фрезерного дела для старшеклассников. Станок выполняет следующие дополнительные функции:

• Обрабатывание пазов, горизонтальных поверхностей.
• Работа с изогнутыми плоскостями, имеющими определённый угол изгиба.
• Обработка плоскостей по вертикали.
• Попутное и встречное фрезерование.

Если мелкой стружки нет – станки могут обрабатывать изделия, выполненные из цветных металлов.  Настольный горизонтальный агрегат запрещается применять в случаях с другими металлами, которые не отвечают данному требованию.

Перечень и расположение органов управления

У фрезерного станка данной серии не так много деталей, которые помогают контролировать любые движения:

• Кнопочный пост, отвечающий за управление.
• Маховичок для подачи по вертикали.
• Маховичок поперечной подачи.
• Маховичок подачи вдоль.
• Рукоятка,отвечающая за переключение частот вращения у шпинделя.
• Другая рукоятка, управляющая той же деталью, теми же частотами вращения.

Перечень и расположение составных частей

Это оборудование относится к разновидности широко универсальных станков. Для учебных целей технические характеристики можно назвать идеальными. В станке присутствуют следующие составные части:

• Оправка.
• Освещение локально подают по отдельному источнику.
• Специальная плита, на которую ставят электрическое оборудование.
• Экран для обеспечения защиты.
• Хобот с серьгой.
• Тиски.
• Скоростная коробка монтируется на стойке.
• Стол для установки салазок.
• Консоль.

Для управления используют стандартный кнопочный пост. Это упрощает эксплуатацию, повышает безопасность для пользователей. Двумя дополнительными рычагами выбирают частоты вращения узла со шпинделем. Имеется три маховика, о них уже упоминалось ранее.

Есть три направления, в которых осуществляется движение стола:

• В месте с консолями, по направляющим стойки. Это вертикаль.
• В случае с продольным движением опора идёт на направляющие салазок.
• Движение с опорой на консольные направляющие, если речь – о перечной плоскости. Тогда рабочая поверхность и салазки перемещаются одновременно.

Тремя дополнительными винтами снабжают конструкцию стола. Каждый из них – со своей отдельной задачей:

• Зажим салазок на консоли.
• Зажим салазками непосредственно рабочей поверхности.
• Выполнение подачи в продольном направлении.

Две гайки подходят для одновременного налаживания подачи вдоль, поперёк.

Оправка позволяет зафиксировать заготовку, которая применяется совместно с агрегатом.Гайка и несколько монтажных колец позволяют соединять конструкцию в единое целое. В опору серьги монтируют оправку, вторым концом. Монтаж опоры у серьги происходит в хоботе. Благодаря подобному устройству фрезы остаются максимально жёсткими.

Описание основных узлов фрезерного станка НГФ 110

«Ласточкин хвост» – место, куда устанавливают хобот учебного станка. Верхний участок стойки агрегата – вот где установлена деталь. Для зажима применяют специальный клин. Закручивая винт, пользователи могут надёжно закрепить эту конструкцию.Движение хобота идёт только вручную.

Серьга находится в передней части. Её габариты подгоняют под параметры, которыми обладает каждый из конкретных станков. Нельзя переставлять серьги по разным агрегатам.

Соединение хобота и серьги происходит с участием гайки. Серьгу снабжают втулкой, по сути-подшипником. Его изготавливают из сплава бронзы. Наружная поверхность-конус, разрезы вдоль – основные элементы детали.

Иногда зазор внутри втулки меняет своё положение, но периодический ремонт помогает справиться с проблемой. То же касается регулярного смазывания, для которого используется состав с обозначением И-30А.

Если подшипник нагревается слишком сильно во время работы оборудования –значит, пора провести как минимум диагностику.

Стойка станка –одна из базовых составляющих. На ней монтируют остальные рабочие узлы и механизмы. У неё есть свои особенности.

• Сечение с формой трапецией по высоте.
• Хорошо развитое основание.
• Благодаря таким деталям конструкция может похвастаться высоким уровнем жёсткости.

Любые стойки снабжены двумя отделениями, сверху и снизу. Внизу – двигатель на электричестве,вверху – коробка скоростей. Последняя поддерживает шесть передач, снабжается тремя валами.

Узел со шпинделем движется с определёнными частотами, регулируемыми коробкой скоростей.Переключающие рукоятки позволяют без проблем выбирать нужный показатель для конкретной ситуации. Сами рукоятки находятся слева у фрезерного оборудования.

Коробку скоростей закрывают с помощью специальной крышки, которую требуется снимать при проведении осмотров по оборудованию.

Основной элемент в механизме подач – это станочная консоль. Направляющие – места монтажа салазок с рабочей поверхностью. Шпиндель классического вида – полый вал, у которого две опоры. К подшипнику радиального типа идёт шейка детали сзади. К двум другим радиальным подшипникам направлена часть сзади.

Детали вмещают друг между другом кольца, элементы для распора. У шпиндельного узла есть и компенсационное кольцо. Это позволит защититься от осевого смещения конструкции.

Модификации

Выпущено не так уж много модификаций. Характеристики остаются примерно одинаковыми при любых обстоятельствах.

Станок типа 110Ш1

Старые версии отличаются общей мощностью до 1,1 кВт. По сравнению с Ш4, ходы по осям у этой модели больше. Можно легко переделать под вертикальную установку, с расширенными возможностями. Отличается от усовершенствованных моделей мелкими габаритами. Горизонтально расположенная модель тоже имеет эти свойства.

Общий вид и характеристика НГФ-110 Ш3

Маленькие фрезерные станки, подходящие для любых видов мастерских. Общий вес – около 240 килограмм. Присутствует возможность использовать дополнительное оборудование,расширяющее функционал.

Имеет те же основные детали, что и у предыдущих моделей.

Общий вид и особенности НГФ-100 Ш4

Обрабатывающий разные поверхности станок. Представляет настольную группу устройств.Вертикальные плоскости и детали под конкретным углом обрабатываются при установке дополнительной головки. Основной инструмент обработки – дисковые фрезы.

Благодаря рабочему столу допустимо перемещение в трёх плоскостях.

Техника безопасности

Инструкция требует тщательного изучения, без неё нельзя приступать к эксплуатации. При установке станка надо тщательно соблюдать рекомендации, данные производителем.Необходимо проследить за тем, чтобы плоскость стола оставалась абсолютно ровной. Нужного результата проще добиться ножками регулировки у оборудования. Подходит и площадка, которую применяли при монтаже станка.

Основные правила имеют такое описание:

• Резервуар СОЖ заполняется после того, как основные настройки выставлены. Смазка компонентов коробки передач происходит на следующем этапе.
• Скорости шпинделя регулируются отдельно. Для этого достаточно повернуть одну из рукоятей в подходящее положение.

Другие параметры тоже важно постоянно контролировать.

Терапевтический потенциал CERE-110 (AAV2-NGF): направленная, стабильная и устойчивая доставка NGF и трофическая активность на базальных холинергических нейронах переднего мозга грызунов

• Список журналов
• Рукописи авторов HHS
• PMC2709503

Опыт Нейрол. Авторская рукопись; доступно в PMC 2009 13 июля. 2008 июнь; 211(2): 574–584.

Published online 2008 Mar 19. doi: 10.1016/j.expneurol.2008.03.004

PMCID: PMC2709503

NIHMSID: NIHMS53364

PMID: 18439998

, ^{1, 3} , ¹ , ¹ , ¹ , ¹ , ² и ¹

Информация об авторе Информация об авторских правах и лицензии Заявление об ограничении ответственности

Лечение дегенерирующих холинергических нейронов базального отдела переднего мозга с помощью фактора роста нервов (NGF) при болезни Альцгеймера рассматривалось давно, но эффективный и безопасный метод доставки отсутствовал. Для достижения этой цели мы в настоящее время разрабатываем CERE-110, вектор доставки генов на основе аденоассоциированного вируса, который кодирует NGF человека, для стереотаксической хирургической доставки в базальное ядро ​​Мейнерта человека. Результаты показывают, что доставка трансгена NGF в целевую область мозга с помощью CERE-110 является надежной и точной, что распределением трансгена NGF можно управлять, изменяя дозу CERE-110, и что можно добиться ограниченной экспрессии NGF, ограниченной, но охватывающей мишень. область мозга. Результаты исследований животных в более длительные периоды времени 3, 6, 9и 12 месяцев после доставки CERE-110 показывают, что экспрессия трансгена NGF стабильна и поддерживается во все моменты времени, без потери или накопления белка в долгосрочной перспективе. Кроме того, результаты серии экспериментов показывают, что CERE-110 оказывает нейропротекторное и нейровосстановительное действие на базальные холинергические нейроны переднего мозга в моделях с поражением бахромки и свода у крыс и на старых крысах, а также оказывает биоактивное воздействие на базальные холинергические нейроны переднего мозга молодых крыс. Эти результаты, а также результаты нескольких дополнительных неклинических экспериментов, проведенных как на крысах, так и на обезьянах, привели к началу клинического исследования фазы I для оценки безопасности и эффективности CERE-110 у субъектов с болезнью Альцгеймера, которое в настоящее время продолжается. .

Ключевые слова: аденоассоциированный вирус, болезнь Альцгеймера, базальные холинергические нейроны переднего мозга, CERE-110, доза-реакция, доставка генов, фактор роста нервов, нейротрофин, базальное ядро ​​Мейнерта, трофическая активность

Защита и восстановление базального холинергических нейронов переднего мозга (BFCN) базального ядра Мейнерта (NBM) является логичным подходом к лечению болезни Альцгеймера легкой и средней степени тяжести. Хотя этиология болезни Альцгеймера в значительной степени неизвестна, три основных нейроанатомических признака характеризуют больной мозг с болезнью Альцгеймера: амилоидные бляшки, нейрофибриллярные клубки и потеря нейронов. Тяжелая гибель холинергических нейронов происходит в НБМ базальных отделов переднего мозга при болезни Альцгеймера (Whitehouse et al., 19).81; Уайтхаус и др., 1982; Койл и др., 1983; Lyness et al., 2003), а потеря холинергических рецепторов при болезни Альцгеймера в значительной степени коррелирует с тяжестью деменции и потерей синапсов (Perry et al. , 1978a; Perry et al., 1978b; Bierer et al., 1995). Холинергическая блокада у людей и обезьян нарушает когнитивные функции способами, которые качественно сходны с когнитивной дисфункцией, связанной с болезнью Альцгеймера легкой и средней степени тяжести (Bartus et al., 1976; Robbins et al., 1997; Taffe et al., 1999; Taffe et al. , 2002), а умеренное фармакологическое усиление холинергической функции улучшает симптомы болезни Альцгеймера (Birks, 2006; Burns and O’Brian, 2006; Hansen et al., 2007). Кроме того, холинергические аксональные проекции BFCN регулируют активность нейронов в коре и гиппокампе, что дает BFCN уникальную возможность влиять на широкий спектр исполнительных функций (Bucci et al., 19).98; Килгард и Мерцених, 1998 г.; Бакстер и Чиба, 1999 г.; Фьюри и др., 2000).

Лечение базальной холинергической дегенерации переднего мозга при болезни Альцгеймера с помощью NGF было предложено много лет назад (например, Chen, et al., 1989; Phelps et al., 1989; Hefti and Schneider, 1991; Hefti et al. , 1996). В моделях на животных NGF предотвращает гибель BFCN после повреждения аксонов (Williams et al., 1986; Hefti, 1986; Rosenberg et al., 1988; Koliatsos et al., 1990; Tuszynski et al., 1990; Koliatsos et al. , 1991а и 1991б; Tuszynski and Gage, 1995), обращает вспять их спонтанную возрастную атрофию (Chen and Gage, 1995; Lindner et al., 1996; Smith et al., 1999; Conner et al., 2001) и улучшает обучение и память у пораженных и старых крыс (Fischer et al., 1987; Fischer et al., 1991; Williams et al., 1991; Markowska et al., 1994; Tuszynski and Gage, 1995; Chen and Gage, 1995; Martinez-Serrano et al., 1996). При болезни Альцгеймера уровни NGF снижаются в BFCN NBM (Mufson et al., 1995; Scott et al., 19).95). В то же время уровни NGF в естественной мишени аксонов BFCN, коре головного мозга, как правило, повышены при болезни Альцгеймера (Crutcher et al., 1993; Mufson et al., 1995; Scott et al., 1995; Hellweg et al., 1998; Fahnestock et al., 2001; Peng et al., 2004). и др., 1995; Мафсон и др. , 1999). В поддержку этой концепции дефектный ретроградный транспорт NGF с помощью BFCNs был продемонстрирован на мышиной модели патологии Альцгеймера (Cooper et al., 2001; Salehi et al., 2003; Salehi et al., 2006). Таким образом, возможно, обход этого предполагаемого дефекта ретроградного транспорта путем введения NGF непосредственно в BFCN может как предотвратить потерю BFCN, так и усилить функцию оставшихся BFCN при болезни Альцгеймера (например, Hellweg et al., 19).90).

Хотя введение NGF в BFCN может быть эффективным средством лечения болезни Альцгеймера, безопасных и эффективных способов точной доставки NGF в BFCN не существует. NGF необходимо вводить постоянно, так как неклинические исследования показали, что при отмене NGF его эффекты не сохраняются (Montero and Hefti, 1988; Niewiadomska, et al., 2002). Белок NGF с трудом преодолевает гематоэнцефалический барьер при системном введении (Lapchak et al., 1993) и поэтому для достижения наибольшей эффективности его необходимо вводить непосредственно в мозг. Поскольку введение NGF должно проходить через гематоэнцефалический барьер и быть непрерывным, в начальных клинических испытаниях NGF при болезни Альцгеймера было проверено непрерывное введение NGF в желудочки головного мозга. К сожалению, у испытуемых в этом испытании возникли неблагоприятные побочные эффекты, и испытание было остановлено без наблюдения существенной пользы (Olson et al., 19).92; Эриксдоттер Йонхаген и др., 1998). Последующие доклинические исследования показали, что нейроанатомические изменения возникают в ответ на широкое распространение NGF в спинномозговой жидкости (ЦСЖ) после интрацеребровентрикулярного введения и что эти изменения связаны с физиологическими побочными эффектами, вызванными действием NGF на не- клетки-мишени. Важно отметить, что также было установлено, что как нейроанатомических изменений, так и физиологических побочных эффектов можно избежать путем прямого введения NGF в паренхиму головного мозга (Olson et al., 19).91; Дэй-Лоллини и др., 1997; Винклер и др. , 1997; Пиццо и др., 2002). Таким образом, эффективная доставка NGF требует как последовательного воздействия белка на целевые NBM, так и избегания нецелевого воздействия на другие области мозга.

С этой целью перенос гена может быть наиболее эффективным и практичным доступным методом доставки, поскольку он может обеспечить контролируемую и устойчивую доставку терапевтического белка, такого как NGF, в целевую область мозга после одной хирургической процедуры без осложнений, связанных с встроенное оборудование. В поддержку этой концепции клиническое исследование фазы I перенос гена ex vivo (аутологичные фибробласты, трансфицированные ретровирусным вектором для экспрессии NGF) не показал ни одного из побочных эффектов, связанных с доставкой нецелевого NGF, и предполагает потенциальное воздействие на метаболизм головного мозга и, возможно, на когнитивные функции (Tuszynski et al. , 2005). Однако подход с переносом гена ex vivo ограничен снижением экспрессии белка NGF в клетках в течение 18 месяцев после имплантации, а сложность производства и стоимость делают этот подход непрактичным для применения к большему количеству пациентов. Таким образом, CERE-110, генетически сконструированный, дефектный по репликации вектор аденоассоциированного вируса серотипа 2 (AAV2), который содержит полноразмерную кДНК фактора роста β-нервов человека (NGF), в настоящее время разрабатывается для доставки NGF при болезни Альцгеймера. болезнь. Вектор AAV2 был выбран потому, что он предпочтительно трансдуцирует нейроны, доставляет трансген преимущественно в виде неинтегрированной ДНК (тем самым снижая возможность инсерционного мутагенеза) и приводит к длительной экспрессии гена после однократного введения в паренхиму головного мозга. Была проведена серия неклинических экспериментов, чтобы: (1) изучить кинетику трансгена NGF и характер экспрессии, (2) определить зависимость доза-реакция между CERE-110 и результирующей экспрессией NGF и (3) проверить гипотезу о том, что NGF доставленный через CERE-110, обеспечивает ожидаемую трофическую активность холинергических нейронов базального переднего мозга NBM. Результаты этих исследований, описанные в настоящем документе, подтверждают точное, надежное нацеливание и контроль экспрессии трансгена NGF, устойчивую и стабильную экспрессию трансгена в течение длительных периодов времени, биологическую активность NGF, экспрессируемого из вирусного вектора, и эффективность в моделях дегенерации BFCN на грызунах, имеющих отношение к ОБЪЯВЛЕНИЕ. Результаты этих исследований подтверждают клиническое исследование фазы I CERE-110 у субъектов с легкой и умеренной БА, которое в настоящее время продолжается (Arvanitakis et al., 2007).

Векторные плазмидные конструкции

Вектор-прототип, AAV2-NGF-wPRE, использовали для эксперимента с поражением бахромки и свода. Впоследствии элемент wPRE был удален из вектора из соображений потенциальной безопасности (например, см. Kingsman et al., 2005), и полученный в результате вектор, названный CERE-110, использовался во всех других экспериментах. Геном вектора AAV2-NGF-wPRE содержит инвертированные концевые повторы (ITR) AAV2, фланкирующие кассету экспрессии трансгена, содержащую промотор CAG (Niwa et al., 19).91), кДНК NGF человека, посттранскрипционный регуляторный элемент гепатита сурков (wPRE) (Donello et al., 1998) и сигнал полиаденилирования (polyA) гена гормона роста человека (hGH) (Stratagene). Для получения плазмиды AAV2-NGF-wPRE кассету CAG-NGF-wPRE (Blesch, et al., 2005) выделяли рестрикционным расщеплением и клонировали в плазмиду pAAV-MCS (Stratagene). Кассета экспрессии CERE-110 была создана путем удаления wPRE из AAV2-NGF-wPRE. Кроме того, кассета для селекции ампициллина была заменена кассетой для селекции канамицина. Рестрикционные расщепления и определение нуклеотидной последовательности подтвердили целостность плазмиды.

Культивирование клеток и получение векторов

Если не указано иное, клетки культивировали в среде Дульбекко, модифицированной феноловым красным и не содержащей антибиотиков, — 5% FBS с добавлением 4 мМ L-глютамина (Irvine Scientific) при 37 °C в 5 % СО ₂ . Оба вектора были получены путем ночной тройной плазмидной кальций-фосфатной трансфекции субконфлюэнтных клеток 293 с использованием эквимолярного коктейля следующих плазмид: векторной геномной плазмиды, плазмиды AAV2 rep/cap и аденовирусной хелперной плазмиды, которая кодирует аденовирусные гены, необходимые для Производство частиц AAV2. Среду заменяли на следующее утро и через 2-3 дня после трансфекции клетки собирали и лизировали путем механического разрушения в буфере, содержащем дезоксихолат, для высвобождения векторных частиц. Затем клеточную ДНК, РНК и оставшуюся плазмидную ДНК расщепляли 100 ЕД/мл бензоназы (Merck) в течение 3 часов при 37°С. Вектор AAV2-NGF-wPRE очищали путем фильтрации и аффинной (гепариновой) хроматографии с последующим диализом в изотоническом солевом буфере (FB; 2 мМ MgCl 9 ).0071 2 в PBS) с использованием Slide-A-Lyzer 10 000 MWCO (Pierce). Вектор CERE-110 очищали фильтрацией, аффинной (гепариновой) и ионообменной хроматографией. Затем векторные частицы CERE-110 подвергали центрифужной фильтрации на фильтровальных установках 50 кДа (Millipore) и концентрировали в FB. После концентрирования нерасфасованный продукт стерилизовали-фильтровали на фильтре 0,2 мкм и затем помещали в полипропиленовые криопробирки объемом 0,5 мл. Титры векторов определяли с помощью дот-блоттинга или количественной ПЦР с использованием специфических праймеров и выражали в векторных геномах (vg).

Подопытные

В этих исследованиях использовали 130 молодых самцов крыс Sprague Dawley и 21 21-месячного самца крыс Fischer 344 (Harlan). Крысам давали пищу и воду ad libitum и поддерживали 12-часовой цикл свет/темнота. Все эксперименты проводились в соответствии с рекомендациями Управления по защите лабораторных животных и Институционального комитета по уходу и использованию животных Ceregene, Inc.

Детали эксперимента

Для всех операций крыс анестезировали смесью, состоящей из ксилазина (3,25 мг/кг), ацепромазина (0,62 мг/кг) и кетамина (62,5 мг/кг), и помещали в стереотаксическую рамку (Stoelting ). Череп обнажали и над местами инъекций просверливали отверстия дрелью Дремеля. Контрольный вектор или составной буфер (FB) доставляли с помощью шприца Hamilton объемом 10 мкл, прикрепленного к игле из нержавеющей стали 26 калибра со скошенной кромкой. Инъекции производили со скоростью 0,5 мкл/мин с помощью инъекционного насоса (Stoelting). После каждой инъекции иглу оставляли в месте инъекции на 1 минуту, отводили назад на 1–3 мм и затем удерживали на месте еще одну минуту с последующим удалением из мозга. Подробная информация о параметрах инъекции для каждого эксперимента (т. е. целевая структура мозга, координаты стереотаксической инъекции, объем инъекции, доза инъекции) обобщены в .

Таблица 1

Сводка параметров впрыска, используемых в различных экспериментах

Эксперимент	Целевой структура BFCN	Координаты инъекции			Объем инъекции.
		AP 1 (мм)	мл 1 (мм)	DV (MM)
Fimbria-Fornix Lesion Model
Fimbria-Fornix Lesion Model	Fimbria-Fornix Lesion Model	FIMBRIA-Fornix 9093	FIMBRIA-FORNIX
FIMBRIA-FORNIX
0120 MS	0. 3	−0.7	−8.0 1	2	5.2×10 9
Dose Range Testing	NBM	−1.5	±2.5	− 8.0 1	0.5, 1 or 2	8.8×10 7 to 1.1×10 10
Aged Rat Model	NBM	−1. 5	−2.5	−7.0 2	1	1×10 8
		−2.5	−3.8	−6.8 2	1
Long-term Young Rat Model	NBM	−1.5	±2,5	−8,0 1	1	1×10 8 ; 2 × 10 9
		−2. 5	± 3,8	−7,2 1	1

Открытый в ANTARIPAT0011

¹ Измерено по брегме;

² По отношению к твердой мозговой оболочке

BFCN = базальный холинергический нейрон переднего мозга; MS = медиальная перегородка; NBM = базальное ядро ​​Мейнерта; AP = передне-задний; ML = медиально-латеральный; DV = спинно-вентральный; vg = векторные геномы

Эксперимент с моделью поражения бахромки и свода

В эксперименте с моделью повреждения бахромки и свода 4 самцам крыс Sprague Dawley вводили 2 мкл AAV-NGF-wPRE (5,2×10 ⁹ vg) в медиальная перегородка правого полушария. Девять дней спустя ипсилатеральное аспирационное поражение бахромки-свода выполняли у животных, которым вводили вектор, а также у 4 контрольных животных (только поражение). Через 2 недели после повреждения всех животных умерщвляли для гистологического анализа.

Эксперимент по тестированию диапазона доз CERE-110

В эксперименте по тестированию диапазона доз 38 самцам крыс Sprague Dawley вводили различные дозы CERE-110 или контроля FB в NBM. Животным для иммуногистохимического анализа NGF вводили в правое полушарие NBM одну из следующих доз CERE-110: 1,8×10 ⁸ vg, 2,7×10 ⁸ vg, 5,3×10 ⁸ vg, 1,1×10 ⁹ гв, 1,8×10 ⁹ гв или 5,3×10 ⁹ гв (n = 3 животных/доза). Животным для анализа NGF ELISA вводили в NBM билатерально одну из следующих доз CERE-110: 8,8×10 ⁷ VG, 1,8 × 10 ⁸ VG, 2,7 × 10 ⁸ VG, 3,5 × 10 ⁸ VG, 5,3 × 10 ⁸ VG, 8,8 × 10 ⁸ VG, 1,1 × ^{8 VG, 1,1 × 100027 8 VG, 1,1 8 . vg, 1,8×10 9 vg, 2,7×10 9 vg, 3,5×10 9 vg, 5,3×10 9 vg, или 1,1×10 8 vgnose ). Двум дополнительным животным вводили билатерально 1 мкл контроля FB. Всех животных умерщвляли через 2 недели после инъекции для анализа NGF с помощью иммуногистохимии или ELISA.}

Модель эксперимента на старых крысах

Двадцать одному 21-месячному самцу крысы Fischer 344 вводили 1×10 ⁸ vg CERE-110 (11 животных) или контроль FB (10 животных) в НБМ правого полушария. В ходе исследования 4 животных были найдены мертвыми, а 1 животное было подвергнуто эвтаназии на 2 дня раньше срока из-за его умирающего состояния. У четырех из 5 животных были признаки неоплазии, а у 1 животного были признаки хронической почечной недостаточности. Оба они являются распространенными причинами спонтанной смерти у старых крыс. Из 5 животных, которые умерли или были преждевременно умерщвлены, 2 находились в контрольной группе с буферным составом и 3 находились в группе, обработанной CERE-110. Показатели смертности существенно не отличались между экспериментальной и контрольной группами (2/10 против 3/11, X ² тест, Р>0,05). Через 3 месяца после инъекции всех оставшихся животных умерщвляли для гистологического анализа.

Длительный эксперимент

В общей сложности 84 молодым самцам крыс Sprague Dawley вводили контроль FB или одну из 2 различных доз CERE-110 (1×10 ⁸ или 2×10 ⁹ гв на NBM). на двусторонней основе в НБМ. Шесть животных на группу умерщвляли через 3 и 6 месяцев после инъекции и по 8 животных на группу умерщвляли через 9 и 12 месяцев после инъекции для гистологического анализа. Одно животное в 12-месячной контрольной группе FB умерло преждевременно из-за спонтанно возникшей карциномы легких.

Гистология

Перфузия и обработка тканей для иммуногистохимии

Животным передозировали анестезирующий коктейль и транскардиально перфузировали ледяным 0,9% физиологическим раствором, а затем 2% параформальдегидом (PFA) с 0,2% парабензохиноном (PBQ). Мозг удаляли, постфиксировали в течение 2 часов в 2% PFA с 0,2% PBQ и подвергали криозащите в 30% сахарозе при 4°C. Мозг коронарно срезали на скользящем микротоме при 40 мкм, а срезы хранили в криопротекторе при -20°C.

Иммуногистохимия

Иммуногистохимию проводили на отдельных сериях срезов 1 из 6 с использованием антител, выработанных против NGF (кроличьи анти-NGF, использовали в соотношении 1:1000, подарок доктора Дж. Коннера, UCSD, La Jolla, CA ) или ChAT (козий поликлональный анти-ChAT), используемый в соотношении 1:500, Chemicon). Свободно плавающие срезы переднего мозга блокировали 5% лошадиной сывороткой в ​​TBS/0,25% Triton X-100 в течение 1–2 часов, а затем инкубировали в течение ночи при 4°C с первичным антителом. Затем следовала инкубация с биотинилированным вторичным антителом (ослиным антикроличьим (использовали в соотношении 1:500, Jackson ImmunoResearch) для NGF и лошадиным антикозьим (использовали в соотношении 1:333, Vector Laboratories) для ChAT в течение 3 часов при комнатной температуре. Срезы визуализировали с помощью комплексной процедуры авидин-биотинилированной пероксидазы (Vector Laboratories) с использованием 3,3-диаминобензидина (DAB) в качестве хромогена. После того, как срезы помещали на предметные стекла, их обезвоживали и покрывали покровным стеклом в среде для заливки DPX.

Окрашивание по Нисслю и гистохимия АХЭ

Успешное поражение пути фимбрии-свода подтверждалось исследованием окрашенных крезиловым фиолетовым срезов через пораженную область и отсутствием окрашивания ацетилхолинэстеразы (АХЭ) в области-мишени холинергических нейронов медиальной перегородки, гиппокампе . Окрашивание крезиловым фиолетовым проводили путем погружения срезов в 0,2% раствор крезилового фиолетового с последующей дегидратацией этанолом и ксилолом и покровным стеклом с DPX. Для гистохимии АХЭ срезы инкубировали в растворе, содержащем 24% сульфата натрия (Na ₂ SO ₄ ), 0,15 % глицина, 0,002 % сульфата меди (CuSO ₄ ), 0,12 % ацетилтиохолина йодида и 0,000037 % тетраизопропилпирофосфорамида (Iso-OMPA°7°C; Sigma) в малеатном буфере в течение ночи при 0,05 М растворе . После промывки 20% Na ₂ SO ₄ с последующим 10% Na ₂ SO ₄ окрашивание визуализировали с использованием 4% (NH ₄ ) ₂ S в течение 1 минуты. Затем срезы промывали дистиллированной водой и инкубировали в 10% формалине в течение 20 минут. Предметные стекла обезвоживали и закрывали покровным стеклом с помощью DPX.

Количественное определение NGF с помощью ELISA

При запланированном умерщвлении мозг собирали в свежем виде и мгновенно замораживали на сухом льду. Из каждого полушария брали три полукоронных среза толщиной 1 мм с центром в месте инъекции. Каждый срез гомогенизировали в буфере (фосфатный буфер, pH 7,0, 400 мМ NaCl, 0,1% Triton X-100, 5 мМ EDTA и 0,5% BSA) при концентрации ткани 10 мкл буфера на 1 мг ткани. Коктейль ингибиторов протеазы (Sigma) добавляли из расчета 1 мкл на 20 мг ткани. Количественное определение NGF проводили с использованием набора NGF Emax Immunoassay System (Promega), который является специфичным для NGF и обычно проявляет менее 3% перекрестной реактивности с другими нейротрофическими факторами (Promega, 2007). Каждый образец анализировали в двух повторностях при двух разведениях (1/20 и 1/50) и измеряли оптическую плотность при 450 нм с использованием считывающего устройства для оптических планшетов (Versamax, Molecular Devices). Все группы сравнивали в одном и том же анализе, чтобы уменьшить влияние различий между анализами; измеренные уровни NGF не были скорректированы для восстановления образцов с добавлением NGF. Данные были проанализированы с использованием SOFTmax PRO 4.0, и было сообщено о самом высоком значении трех полукоронарных срезов для каждого полушария.

Морфометрический анализ

Используя непредвзятые стереологические методы (оптический фракционатор, программное обеспечение StereoInvestigator v5.0, MicroBrightField Inc.), определяли общее количество и размер ХАТ-положительных клеток на серии срезов 1 из 6 базальная медиальная перегородка переднего мозга (эксперимент с моделью повреждения фимбрии и свода) или NBM (модель старых крыс и долгосрочные эксперименты). Количественные анализы проводились индивидуально вслепую по отношению к группе лечения.

Статистический анализ

Статистический анализ проводили с помощью SigmaStat v2.03 (SPSS). Предварительный анализ был проведен для проверки нормального распределения данных. Различия между группами оценивали с помощью t-критерия Стьюдента или дисперсионного анализа (ANOVA) с последующим апостериорным тестированием множественных сравнений Тьюки, когда это уместно. Достоверная разница между группами устанавливалась, если р < 0,05.

AAV2-NGF предотвращает дегенерацию BFCN в модели поражения бахромки-свода крысы

Полное поражение пути фимбрий-свода было подтверждено у всех животных исследованием окрашенных крезиловым фиолетовым срезов, покрывающих область поражения, и отсутствием окрашивания ацетилхолинэстеразой в области аксонов-мишеней медиальных септальных холинергических нейронов, гиппокампа (данные не показаны ). Надежная экспрессия белка NGF наблюдалась в медиальной перегородке всех животных, которым вводили AAV2-NGF, как определено с помощью иммуногистохимии NGF (4). Как показано на рис. 2, у неинъецированных крыс поражение уменьшало количество ХАТ-позитивных клеток в медиальной перегородке до 26,1 ± 0,5 % от контрольной (неповрежденной) стороны и уменьшало размер оставшихся ХАТ-позитивных клеток до 81,9. ± 1,6 % контрольной стороны (). AAV2-NGF значительно предотвращал потерю ChAT-позитивных BFCN (83,7 ± 1,0% от контрольной стороны; p <0,05 по сравнению с животными только с поражением; ) и полностью предотвращал уменьшение размера клеток (99,2 ± 2,4% от контрольной стороны). ; p <0,05 по сравнению с животными только с поражением; ). Эти результаты демонстрируют, что AAV2-опосредованная доставка эффективна в обеспечении биологически активного белка NGF для BFCN и дает характерный трофический ответ в стандартной хорошо охарактеризованной модели дегенерации холинергических нейронов.

Открыто в отдельном окне

AAV2-NGF обладает нейропротекторным действием в модели поражения фимбрий и свода у крыс, базальной холинергической дегенерации нейронов переднего мозга

AAV2-NGF инъецировали сбоку медиальной перегородки. (B) После одностороннего поражения пути фимбрии-свода мозга крысы, иммуноокрашенные клетки ChAT в медиальной перегородке (MS) показаны в неинъецированном контроле и инъецированном AAV2-NGF мозге. Поражение и инъекцию вектора выполняли с правой стороны. (C) Количество ChAT-позитивных нейронов медиальной перегородки значительно увеличено в мозге, инъецированном AAV2-NGF, по сравнению с контролем. (D) Площадь клеток ChAT-позитивных нейронов медиальной перегородки также значительно увеличена в головном мозге, инъецированном AAV2-NGF, по сравнению с контролем. Столбики погрешностей представляют собой стандартную ошибку среднего (SEM). *р < 0,05. Шкала баров = 100 мкм.

CERE-110 приводит к целенаправленной и контролируемой доставке NGF в NBM

показывает репрезентативные изображения иммуногистохимии NGF, иллюстрирующие результирующую экспрессию белка NGF в NBM в диапазоне доз CERE-110. Заметное увеличение результирующего распределения белка NGF было очевидным при увеличении дозы CERE-110. Кроме того, была очевидна качественная разница в интенсивности иммуногистохимического окрашивания NGF между группами, получающими CERE-110, так что интенсивность окрашивания увеличивалась как внутриклеточно (закрашенные стрелки), так и внеклеточно (незакрашенные стрелки), по мере того, как доставлялась доза CERE-110. к НБМ увеличился. Анализ иммуногистохимии NGF в диапазоне тестируемых доз также показал, что можно достичь целенаправленной и локализованной доставки NGF в NBM крысы. Обзор иммуногистохимических данных NGF и анатомии крысиного NBM показал, что доза 1×10 ⁸ vg/NBM был оптимальным для обеспечения максимально возможного воздействия NGF вектора на NBM крысы без значительной диффузии белка в области мозга, удаленные от NBM. Эта доза была оперативно определена как «оптимальная» доза CERE-110 для NBM крысы. Количественное определение уровней белка NGF с помощью ELISA подтвердило, что количество NGF, продуцируемого после введения CERE-110, можно контролировать, изменяя дозу доставляемого вектора (). Регрессионный анализ показал, что концентрация NGF в паренхиме головного мозга значительно положительно коррелировала с дозой введенного CERE-110 (R ² = 0,60, p < 0,001). Определенная оптимальная доза CERE-110 (1×10 ⁸ vg/NBM) соответствует дозе NGF, равной приблизительно 6 нг/мг ткани, согласно измерению с помощью ELISA. Взятые вместе, эти результаты демонстрируют, что количество и распределение белка NGF, доставляемого через CERE-110, зависит от дозы введенного вектора и что можно достичь целевой экспрессии NGF, ограниченной, но покрывающей целевой NBM.

Открыть в отдельном окне

Зависимая от дозы экспрессия белка NGF после доставки CERE-110 в NBM молодой крысы

(A) Иммуногистохимическое окрашивание NGF показывает повышенную экспрессию белка как внутриклеточно (закрашенные стрелки), так и внеклеточно (незакрашенные стрелки) при увеличении дозы CERE-110, доставленный в НБМ головного мозга крысы. Объем инъекции поддерживали постоянным на уровне 1 мкл для всех инъекций, а дозу вектора CERE-110 регулировали путем изменения концентрации вектора. Масштабная линейка = 1 мм. Как показал ELISA (B), концентрация NGF в ткани головного мозга зависит от количества векторных геномов CERE-110, доставленных в NBM (R ² = 0,60, P<0,001). Данные выражены в виде нг белка NGF/грамм массы сырого мозга; Столбики погрешностей представляют собой стандартную ошибку среднего (SEM). vg = векторные геномы.

CERE-110 восстанавливает холинергический фенотип BFCN у старых крыс

Эффективность CERE-110 также тестировали на старых (21-месячный возраст Fischer 344) крысах. Согласно описанному выше исследованию диапазона доз на крысах, была использована «оптимальная» доза CERE-110 (1×10 ⁸ гв/NBM). Инъекции 1×10 ⁸ vg CERE-110 в NBM приводил к устойчивой экспрессии белка NGF в области мозга-мишени NBM, что оценивалось с помощью иммуногистохимии NGF (). Как и предполагалось с этой дозой, иммуногистохимия NGF обычно ограничивалась целевым NBM и не распространялась на границу желудочка, где NGF потенциально мог просачиваться в ЦСЖ. Как показано в , у контрольных крыс инъекция FB не оказывала существенного влияния на количество или размер ChAT-позитивных клеток в NBM. У животных, которым вводили ФБ, количество ХАТ-позитивных клеток составляло 102,7 ± 7,7 % от числа на неинъецированной (контралатеральной) стороне НММ, а размер клеток составлял 99,9 ± 2,2 % неинъецированной стороны (). Напротив, инъекция CERE-110 приводила к трофическим эффектам на нейроны NBM, что измерялось количеством ChAT-позитивных клеток (135,9 ± 3,7% неинъецированной стороны; p <0,001 по сравнению с введенным FB; ) и размером ChAT-позитивных клеток. (167,9 ± 5,1 % неинъецированной стороны; p < 0,005 по сравнению с инъекцией ФБ; ). Эти результаты демонстрируют, что CERE-110 эффективно обеспечивает устойчивую выработку биологически активного NGF и оказывает значительную трофическую поддержку холинергическим нейронам в стареющем мозге.

Открыть в отдельном окне

Экспрессия NGF через три месяца после введения CERE-110 в NBM мозга старой крысы эндогенная экспрессия NGF обычно наблюдается в головном мозге без инъекций. В головном мозге старой крысы, инъецированной CERE-110 (Б), наблюдается устойчивая экспрессия белка NGF выше эндогенных уровней, обеспечивающая покрытие NGF мишени NBM и диффузную экспрессию в коре, в области терминальных полей нейронов NBM. Масштабная линейка = 1 мм. vg = векторные геномы.

Открыть в отдельном окне

Биоактивность CERE-110 на холинергических нейронах базального переднего мозга NBM у старой крысы

(A) ХАТ-положительные иммуноокрашенные клетки в NBM в контроле FB, инъецированный, и CERE-110, инъецированный у старой крысы мозги. Инъекцию FB или CERE-110 проводили в правую сторону, в то время как левая сторона оставалась неинъецированной для целей сравнения. (B) Количество нейронов NBM старых крыс, положительно окрашенных на ChAT, значительно увеличивается в мозге, инъецированном CERE-110, по сравнению с контрольной группой, инъецированной FB. (C) Площадь клеток старых крыс NBM ChAT-иммунопозитивных нейронов значительно увеличена в мозге, инъецированном CERE-110, по сравнению с контрольной группой, инъецированной FB. Столбики погрешностей представляют собой стандартную ошибку среднего (SEM). *р < 0,05. Масштабная линейка = 100 мкм. vg = векторные геномы.

CERE-110 вызывает характерный гипертрофический ответ BFCN у молодых крыс

Ранее было показано, что доставка белка NGF в NBM приводит к гипертрофии холинергических нейронов у молодых грызунов (Pizzo, et al., 2002). Чтобы проверить, имеет ли CERE-110 аналогичные эффекты и сохраняются ли эти эффекты в течение длительных периодов времени, был проведен эксперимент, в котором CERE-110 вводили в NBM молодым здоровым крысам, и оценивали результирующую экспрессию трансгена и потенциальную гипертрофию холинергических нейронов. в 3, 6, 9и 12 месяцев после введения. У контрольных животных FB через 3, 6, 9 и 12 месяцев эндогенная экспрессия NGF была обнаружена в NBM и не превышала уровни NGF, обычно наблюдаемые в неинъецированных крысах NBM с использованием этого анализа (данные не показаны). Значительная экспрессия NGF, превышающая эндогенный уровень, была обнаружена в NBM всех животных, которым вводили CERE-110, через 3, 6, 9 и 12 месяцев после введения CERE-110 (). Распределение и степень иммуногистохимического сигнала у животных с высокой дозой (2×10 ⁹ гв/NBM) (нижние панели) значительно превышали таковые при «оптимальной» дозе (1×10 ⁸ vg/NBM) животных (верхние панели) и был очевиден во многих естественных мишенях клеток NBM (т. е. в коре головного мозга, миндалевидном теле, таламусе). Степень иммуногистохимического сигнала NGF у животных с оптимальной дозой была в основном ограничена NBM, с небольшим количеством, наблюдаемым в коре головного мозга, естественной мишени нейронов NBM (, верхние панели). Иммуногистохимические сигналы NGF были одинаковыми во все моменты времени при обоих уровнях доз (), что указывает на то, что экспрессия трансгена была устойчивой и стабильной в течение 1 года после доставки CERE-110.

Открыто в отдельном окне

Экспрессия NGF через 3, 6, 9 и 12 месяцев после введения CERE-110 в НБМ молодой крысы буфер (FB), инъецированный крысам через 3 месяца, (B) оптимальная доза (1 × 10 ⁸ vg/NBM) CERE-110, инъецированная крысам через 3, 6, 9 и 12 месяцев, и (C) высокая доза (2× 10 ⁹ vg/NBM) CERE-110 вводили крысам в возрасте 3, 6, 9 и 12 месяцев (C). Масштабная линейка = 1 мм. vg = векторные геномы.

Во все исследованные моменты времени наблюдалась последовательная значительная разница в размере холинергических клеток NBM между контрольными группами, которым вводили FB, и группами, которым вводили CERE-110 (). Значительная разница в размере клеток наблюдалась через 3 месяца (среднее значение ± стандартная ошибка среднего: контроль FB = 174 ± 8 мкм ² ; оптимальная доза CERE-110 = 298 ± 9 мкм ² ; высокая доза CERE-110 = 321 ± 6 мкм ² ; односторонний ANOVA, p < 0,001), 6 месяцев (контроль FB = 178 ± 8 мкм ² ; оптимальная доза CERE-110 = 307 ± 8 мкм ² ; высокая доза CERE-110 = 320 ± 13 мкм ² ; односторонний ANOVA, p < 0,001), 9 месяцев (контроль FB = 168 ± 6 мкм ² ; оптимальная доза CERE-110 = 279 ± 10 мкм ² ; высокая доза CERE-110 = 307 ± 10 мкм ² ; односторонний ANOVA, p < 0,001) и 12 месяцев (контроль FB = 159 ± 3 мкм ² ; оптимальная доза CERE-110 = 288 ± 9 мкм ² ; высокая доза CERE -110 = 287 ± 11 мкм ² , однофакторный дисперсионный анализ, p <0,001). Апостериорные анализы показали значительную разницу в размере холинергических клеток NBM между контрольной группой FB и группами с высокой дозой CERE-110 и контрольной группой FB и группами с оптимальной дозой CERE-110 (наименее значимое различие по Тьюки, p’s <0,001) и отсутствие различий между группами с оптимальной и высокой дозой CERE-110 во все моменты времени. Через 3, 6, 9 или 12 месяцев между группами не наблюдалось существенных различий в количестве холинергических клеток NBM ( p > 0,05; ). Количество холинергических клеток NBM было эквивалентным между группами через 3 месяца (среднее значение ± стандартная ошибка среднего: FB-контроль = 2721 ± 177; оптимальная доза CERE-110 = 2515 ± 152; высокая доза CERE-110 = 2624 ± 301; односторонний ANOVA, p). > 0,05), 6 мес, (контроль FB = 3455 ± 237; оптимальная доза CERE-110 = 4081 ± 189).; высокая доза CERE-110 = 3696 ± 390; односторонний ANOVA, p > 0,05), 9 месяцев (FB-контроль = 4037 ± 292; оптимальная доза CERE-110 = 4704 ± 201; высокая доза CERE-110 = 4148 ± 218; однофакторный ANOVA, p > 0,05) и 12 месяцев (контроль FB = 3596 ± 168; оптимальная доза CERE-110 = 3663 ± 215; высокая доза CERE-110 = 3863 ± 176; односторонний ANOVA, p > 0,05). Таким образом, доставка CERE-110 привела к получению биологически активного трансгенного продукта длительного действия NGF, который оказывал стойкое, стабильное трофическое действие на базальные холинергические нейроны переднего мозга NBM в течение до 1 года без потери клеток.

Открыть в отдельном окне

Увеличение площади ChAT-положительных клеток, но отсутствие изменений в количестве клеток после введения CERE-110 в NBM молодой крысы

(A) NBM ChAT-положительные клетки через 3 месяца, 6 месяцев, 9 месяцев и 12 месяцев после доставки контрольного буфера состава и оптимальной и высокой дозы CERE-110 в НБМ. (B) Площадь поперечного сечения NBM ChAT-позитивных клеток через 3 месяца, 6 месяцев, 9 месяцев и 12 месяцев после контроля FB и доставки оптимальной и высокой дозы CERE-110. Столбики погрешностей представляют собой стандартную ошибку среднего (SEM). * Значительно отличается по сравнению с контролем FB ( р < 0,05).

Доставка гена нейротрофического фактора NGF в дегенерирующие и умирающие базальные холинергические нейроны переднего мозга разрабатывается в качестве потенциального средства для лечения болезни Альцгеймера легкой и средней степени тяжести. В поддержку этой концепции исследования за последние три десятилетия подтвердили важность холинергических нейронов базального переднего мозга в когнитивных симптомах, которые характеризуют более ранние стадии этого заболевания (Bartus, 2000). Точно так же исследования, опубликованные за последние два десятилетия, показали, что BFCNs положительно реагируют, когда они снабжаются экзогенным NGF, часто возвращая функцию старым или поврежденным нейронам и позволяя этим нейронам противостоять значительным нейродегенеративным нарушениям. Исследования, представленные в настоящем документе, ясно показывают, что доставка, опосредованная вектором AAV2, эффективна для доставки белка NGF в BFCN, с in vivo биологические последствия, в модели поражения бахромки и свода, в модели дегенерации холинергических нейронов у старых крыс и биоактивных нейрональных реакциях у молодых животных.

В клинике цель состоит в том, чтобы максимально воздействовать на NBM человека векторным NGF без значительной диффузии NGF в дистальные отделы мозга, особенно в желудочки и мозговые оболочки, содержащие CSF. Были проведены исследования, в которых различные дозы CERE-110 вводились в NBM крысы, и результаты показывают, что доставка трансгена NGF в целевую область мозга является надежной и точной, и что распределение трансгена NGF можно контролировать, изменяя дозу CERE-110. Мы демонстрируем, что можно достичь ограниченной экспрессии NGF, ограниченной, но покрывающей целевую область мозга, и что доза 1×10 ⁸ vg/NBM является оптимальным для обеспечения как можно большей экспозиции крысиного NBM векторному фактору роста без значительной диффузии белка в области мозга, удаленные от NBM или ЦСЖ. Результаты исследований животных в более длительные периоды времени (3, 6, 9 и 12 месяцев) после доставки CERE-110 показывают, что экспрессия трансгена NGF является стабильной и устойчивой во все моменты времени, без потери или накопления белка в долгосрочной перспективе. .

Кроме того, мы приводим доказательства того, что опосредованная CERE-110 доставка белка NGF оказывает нейропротекторное или нейровосстановительное действие в нескольких моделях дегенерации BFCN на грызунах, непосредственно связанных с болезнью Альцгеймера. Многочисленные исследования показали, что дегенерацию BFCN, вызванную поражением фимбрии и свода, можно предотвратить путем обработки сомата нейронов NGF (Hefti, 19). 86; Уильямс и др., 1986; Кромер, 1987; Розенберг и др., 1988; Тушинский и др., 1990; Колиатсос и др., 1991а и 1991b). Результаты в модели поражения бахромки-свода дегенерации холинергических нейронов демонстрируют, что использование вектора на основе AAV2 является эффективным средством доставки белка NGF для предотвращения дегенерации BFCN. Результаты этого эксперимента согласуются с аналогичными опубликованными отчетами о in vivo нейропротекции BFCN после опосредованной вектором AAV доставки NGF в этой модели (Mandel et al., 19).99; Ву и др., 2003; Ву и др., 2005). У старых крыс BFCN не теряются, но они уменьшаются в размерах и теряют экспрессию фенотипических маркеров, таких как p75, TrkA и ChAT (Smith et al., 1993; Greferath et al., 2000; Stemmelin et al., 2000). ; Сарагови, 2005). Эти патологические изменения, также наблюдаемые в мозге при болезни Альцгеймера, могут быть обращены вспять у старых животных введением NGF. Этот ответ был связан с улучшением когнитивной функции у старых крыс (Fischer et al. , 1987; Fischer et al., 19).91; Чен и Гейдж, 1995 г.; Martinez-Serrano et al., 1996), а также усиление корковой реиннервации у старых обезьян (Conner et al., 2001). Результаты на старых крысах демонстрируют, что CERE-110, доставляемый в оперативно определенной оптимальной дозе 1×10 ⁸ vg/NBM, является эффективным средством доставки NGF, обеспечивающим значительную трофическую поддержку стареющим холинергическим нейронам, по оценке усиленного размер и количество холинергических клеток в НБМ 24-месячных крыс. Эта доза также была эффективна для получения биологического ответа (гипертрофии клеток) в нейронах NBM у молодых крыс без отрицательного влияния на количество холинергических клеток NBM в каждом из 3, 6, 9и 12 месяцев после инъекции вектора. Биологический ответ, обеспечиваемый оптимальной дозой CERE-110 (1×10 ⁸ гв/NBM), не был значительно меньше, чем ответ, вызываемый в 20 раз большей дозой CERE-110 (2×10 ⁹ гв/NBM). ). Этот результат согласуется с концепцией о том, что максимальный ответ возникает при дозе, которая выявляет преобладание холинергических нейронов NBM по отношению к белку NGF, по оценке иммуногистохимии, и что увеличение дозы CERE-110 выше оперативно определенной оптимальной дозы приводит к не в большем биологическом эффекте. Примечательно, что в этом исследовании клеточная гипертрофия NBM не была связана с неблагоприятными поведенческими изменениями у молодых крыс, что определялось ежедневными наблюдениями сбоку от клетки или батареей функциональных наблюдений (Moser, 2000; Bishop et al., рукопись в процессе подготовки).

На основании этих данных проверки концепции на животных моделях дегенерации холинергических нейронов можно проверить гипотезу о том, что CERE-110, доставляемый в базальную область переднего мозга, содержащую NBM, у субъектов с болезнью Альцгеймера, может оказывать положительное влияние на функцию BFCN. и когнитивные функции, регулируемые холинергической системой. Потеря BFCN была связана с когнитивной дисфункцией при болезни Альцгеймера, и, кроме того, предполагается, что она способствует прогрессированию симптомов болезни Альцгеймера. Эта гипотеза была подтверждена многочисленными контролируемыми клиническими испытаниями, которые продемонстрировали эффективность препаратов, незначительно усиливающих холинергическую функцию ЦНС при болезни Альцгеймера (Hake, 2001). Первые четыре препарата, одобренные Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов для лечения болезни Альцгеймера, ингибиторы холинэстеразы (ИХЭ), действуют через общий механизм пролонгации холинергической синаптической передачи сигналов. Опосредованная CERE-110 доставка NGF может демонстрировать когнитивные преимущества, аналогичные ChEI, поскольку предполагается, что NGF эффективно увеличивает доступность ацетилхолина (ACh) в коре головного мозга. Тем не менее, CERE-110 может обеспечить значительное дополнительное когнитивное преимущество за счет: 1) предотвращения гибели BFCN, 2) повышения жизнеспособности оставшихся BFCN и 3) генерирования большего количества ACh в коре, чем ChEI (особенно с учетом того, что системно вводимые ChEI имеют значительная дозолимитирующая токсичность, связанная с ингибированием периферической холинэстеразы). Ни одно из первых двух преимуществ NGF не было явно связано с использованием ИХЭ. Более того, ожидается, что сохранение и оживление самих BFCN сохранит и восстановит естественные пространственные и временные паттерны передачи ACh в коре, чего не делают ChEI.

Помимо потери BFCN, при болезни Альцгеймера происходят и другие нейроанатомические изменения. К ним относятся накопление амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков, а также потеря других популяций нейронов. В настоящее время неясно, как взаимодействуют различные факторы, связанные с этими анатомическими изменениями, и в какой степени эти изменения могут также способствовать когнитивной дисфункции при болезни Альцгеймера (Mesulam, 1999; Bartus, 2000; Blusztajn and Berse, 2000; Hardy and Selkoe, 2002; Исааксон и др., 2002). Также неизвестно, как усиление холинергической функции может повлиять на эти патогенные процессы, хотя использование ИХЭ, по-видимому, не оказывает существенного влияния на течение основного заболевания. Ожидается, что предотвращение потери и/или усиление функции оставшихся BFCN улучшит симптомы болезни Альцгеймера и уменьшит снижение когнитивных функций. Это может происходить напрямую, если потеря BFCN вносит значительный вклад в прогрессирование болезни Альцгеймера, и/или косвенно, если потеря BFCN вносит значительный вклад в другие аспекты болезни Альцгеймера, такие как накопление β-амилоида, которые могут иметь отношение к заболеванию. прогресс. Для проверки этих гипотез в настоящее время проводятся клинические испытания CERE-110. Небольшое клиническое исследование фазы 1 для изучения безопасности CERE-110, доставляемого в НБМ у пациентов с болезнью Альцгеймера, продолжается (Arvanitakis et al., 2007), а также двойное слепое исследование фазы II с ложным хирургическим контролем для дальнейшего изучения планируется эффективность и безопасность CERE-110.

Эта работа была поддержана грантами NINDS 1R43NS44652-1 и 1R43NS44652-2 (KB). Мы благодарим Ламара Брауна, Криса Херцога, Брайана Крюгеля, Шокри Лавандри, Дениз Риус и Алистера Уилсона за квалифицированную техническую помощь. Мы чрезвычайно благодарны Джиму Коннеру (UCSD) за помощь в технике поражения бахромки и свода и за предоставление антител к NGF для иммуногистохимии.

Отказ от ответственности издателя: Это PDF-файл неотредактированной рукописи, которая была принята к публикации. В качестве услуги нашим клиентам мы предоставляем эту раннюю версию рукописи. Рукопись будет подвергнута редактированию, набору текста и рецензированию полученного доказательства, прежде чем она будет опубликована в ее окончательной цитируемой форме. Обратите внимание, что в процессе производства могут быть обнаружены ошибки, которые могут повлиять на содержание, и все правовые оговорки, применимые к журналу, относятся к нему.

• Арванитакис З., Тушински М.Х., Поткин С., Бартус Р.Т., Беннетт Д. Фаза 1 клинических испытаний доставки генов CERE-110 (AAV-NGF) при болезни Альцгеймера; Ежегодное собрание Американской академии неврологии; Бостон, Массачусетс. 2007. [Google Scholar]
• Bartus RT. О нейродегенеративных заболеваниях, моделях и стратегиях лечения: извлеченные уроки и уроки, забытые поколением после холинергической гипотезы. Опыт Нейрол. 2000;163(2):495–529. [PubMed] [Google Scholar]
• Bartus RT, Johnson HR. Кратковременная память у макак-резусов: нарушение антихолинергического скополамина. Фармакол Биохим Поведение. 1976;5(1):39–46. [PubMed] [Google Scholar]
• Baxter MG, Chiba AA. Когнитивные функции базального переднего мозга. Курр Опин Нейробиол. 1999;9(2):178–83. [PubMed] [Google Scholar]
• Бирер Л.М., Арутюнян В., Габриэль С., Нотт П.Дж., Карлин Л.С., Пурохит Д.П., Перл Д.П., Шмейдлер Дж., Каноф П., Дэвис К.Л. Нейрохимические корреляты тяжести деменции при болезни Альцгеймера: относительная важность холинергического дефицита. Дж. Нейрохим. 1995;64(2):749–60. [PubMed] [Google Scholar]
• Birks J. Ингибиторы холинэстеразы при болезни Альцгеймера. Кокрановская система базы данных, ред. 2006; 25 (1): CD00559.3. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Блеш А., Коннер Дж., Пфайфер А., Гасми М., Рамирез А., Бриттон В., Альфа Р., Верма И., Тушински М. Регулируемый лентивирусный перенос гена NGF контролирует спасение медиальных септальных холинергических нейронов. Мол Тер. 2005;11(6):916–25. [PubMed] [Google Scholar]
• Blusztajn JK, Berse B. Фенотип холинергических нейронов при болезни Альцгеймера. Метаб Мозг Дис. 2000;15(1):45–64. [PubMed] [Google Scholar]
• Bucci DJ, Holland PC, Gallagher M. Удаление холинергического входа в заднюю теменную кору крыс нарушает постепенную обработку условных раздражителей. Дж. Нейроски. 1998;18(19):8038–46. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Бернс А., О’Брайен Дж. Клиническая практика с препаратами против деменции: консенсусное заявление Британской ассоциации психофармакологии. Дж Психофармакол. 2006; 20: 732–55. [PubMed] [Google Scholar]
• Чен К.С., Гейдж Ф.Х. Перенос соматического гена NGF в пожилой мозг: поведенческое и морфологическое улучшение. Дж. Нейроски. 1995;15(4):2819–25. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Chen KS, Tuszynski MH, Gage FH. Роль нейротрофических факторов в развитии болезни Альцгеймера. Нейробиол Старение. 1989;10(5):545–6. обсуждение 552–3. [PubMed] [Google Scholar]
• Conner JM, Darracq MA, Roberts J, Tuszynski MH. Нетропные действия нейротрофинов: доставка гена подкоркового фактора роста нервов обращает вспять возрастную дегенерацию корковой холинергической иннервации приматов. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001; 98 (4): 1941–6. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Cooper JD, Salehi A, Delcroix JD, Howe CL, Belichenko PV, Chua-Couzens J, Kilbridge JF, Carlson EJ, Epstein CJ, Mobley WC. Неудачный ретроградный транспорт NGF в мышиной модели синдрома Дауна: изменение холинергических нейродегенеративных фенотипов после инфузии NGF. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001;98(18):10439–44. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Coyle JT, Price DL, DeLong MR. Болезнь Альцгеймера: нарушение корковой холинергической иннервации. Наука. 1983;219(4589):1184–90. [PubMed] [Google Scholar]
• Крутчер К.А., Скотт С.А., Лян С., Эверсон В.В., Вайнгартнер Дж. Обнаружение NGF-подобной активности в тканях головного мозга человека: повышенный уровень при болезни Альцгеймера. J Неврология. 1993;13(6):2540–550. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Day-Lollini PA, Stewart GR, Taylor MJ, Johnson RM, Chellman GJ. Гиперпластические изменения в лептоменингеальных оболочках крыс и обезьян в ответ на хроническую интрацеребровентрикулярную инфузию фактора роста нервов. Опыт Нейрол. 1997;145(1):24–37. [PubMed] [Google Scholar]
• Donello JE, Loeb JE, Hope TJ. Вирус гепатита сурков содержит трехчастный посттранскрипционный регуляторный элемент. Дж Вирол. 1998;72(6):5085–92. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Eriksdotter Jonhagen M, Nordberg A, Amberla K, Backman L, Ebendal T, Meyerson B, Olson L, Seiger Shigeta M, Theodorsson E, et al. Интрацеребровентрикулярная инфузия фактора роста нервов у трех пациентов с болезнью Альцгеймера. Дементное гериатрическое когнитивное расстройство. 1998;9(5):246–57. [PubMed] [Google Scholar]
• Fahnestock M, Michalski B, Xu B, Coughlin MD. Предшественник фактора роста нервов является преобладающей формой фактора роста нервов в головном мозге и увеличивается при болезни Альцгеймера. Мол Селл Неврология. 2001; 18: 210–220. [PubMed] [Google Scholar]
• Фишер В., Бьорклунд А., Чен К., Гейдж Ф.Х. NGF улучшает пространственную память у пожилых грызунов в зависимости от возраста. Дж. Нейроски. 1991; 11 (7): 1889–906. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Фишер В., Викторин К., Бьорклунд А., Уильямс Л.Р., Варон С., Гейдж Ф.Х. Улучшение атрофии холинергических нейронов и нарушения пространственной памяти у старых крыс под действием фактора роста нервов. Природа. 1987;329(6134):65–8. [PubMed] [Google Scholar]
• Furey ML, Pietrini P, Haxby JV. Холинергическое усиление и повышенная избирательность перцептивной обработки во время рабочей памяти. Наука. 2000;290(5500):2315–9. [PubMed] [Google Scholar]
• Greferath U, Bennie A, Kourakis A, Barrett GL. Нарушение пространственного обучения у старых крыс связано с потерей p75-позитивных нейронов в базальных отделах переднего мозга. Неврологи. 2000;100(2):363–73. [PubMed] [Академия Google]
• Хек АМ. Использование ингибиторов холинэстеразы для лечения болезни Альцгеймера. Клив Клин J Med. 2001;68(7):608–9. 613–4, 616. [PubMed] [Google Scholar]
• Хансен Р.А., Гартлехнер Г. , Лор К.Н., Кауфер Д.И. Функциональные результаты медикаментозного лечения болезни Альцгеймера. Систематический обзор и метаанализ. Наркотики Старение. 2007;24(2):155–67. [PubMed] [Google Scholar]
• Hardy J, Selkoe DJ. Амилоидная гипотеза болезни Альцгеймера: прогресс и проблемы на пути к терапии. Наука. 2002;297 (5580): 353–6. [PubMed] [Google Scholar]
• Hefti F, Armanini MP, Beck KD, Caras IW, Chen KS, Godowski PJ, Goodman LJ, Hammonds RG, Mark MR, Moran P, et al. Разработка нейротрофической факторной терапии болезни Альцгеймера. Сиба нашел симптом. 1996; 196: 54–63. обсуждение 63–9. [PubMed] [Google Scholar]
• Hefti F, Schneider LS. Фактор роста нервов и болезнь Альцгеймера. Клин Нейрофармакол. 1991; 14 (Приложение 1): S62–76. [PubMed] [Google Scholar]
• Хефти Ф. Фактор роста нервов способствует выживанию септальных холинергических нейронов после перерезки фимбрии. Дж. Нейроски. 1986;6(8):2155–62. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Hellweg R, Gericke CA, Jendroska K, Hartung H-D, Cervos-Navarro J. Содержание NGF в коре головного мозга пациентов без деменции с амилоидными бляшками и при симптоматической болезни Альцгеймера болезнь. Int J Devl Neuroscience. 1998;16(78):787–94. [PubMed] [Google Scholar]
• Hellweg R, Fischer W, Hock C, Gage FH, Bjorklund A, Thoenen H. Уровни фактора роста нервов и активность холин-ацетилтрансферазы в мозге старых крыс с нарушениями пространственной памяти. Исследования мозга. 1990;537:123–30. [PubMed] [Google Scholar]
• Исаксон О., Сео Х., Лин Л., Альбек Д., Гранхольм А.С. Болезнь Альцгеймера и синдром Дауна: роль АРР, трофических факторов и АХ. Тренды Нейроси. 2002;25(2):79–84. [PubMed] [Google Scholar]
• Kilgard MP, Merzenich MM. Реорганизация карты коры за счет активности базального ядра. Наука. 1998;279(5357):1714–18. [PubMed] [Google Scholar]
• Kingsman SM, Mitrophanous K, Olsen JC. Потенциальная онкогенная активность посттранскрипционного регуляторного элемента гепатита сурков (WPRE) Gene Ther. 2005; 12:3–4. [PubMed] [Академия Google]
• Колиацос В.Е., Эпплгейт М.Д., Кнусель Б., Джунард Э.О., Бертон Л.Е., Мобли В.К., Хефти Ф.Ф., Прайс Д.Л. Рекомбинантный человеческий фактор роста нервов предотвращает ретроградную дегенерацию аксотомированных базальных холинергических нейронов переднего мозга у крыс. Опыт Нейрол. 1991а; 112(2):161–73. [PubMed] [Google Scholar]
• Колиацос В.Е., Клаттербак Р.Е., Наута Х.Дж., Кнусел Б., Бертон Л.Е., Хефти Ф.Ф., Мобли В.К., Прайс Д.Л. Фактор роста нервов человека предотвращает дегенерацию базальных холинергических нейронов переднего мозга у приматов. Энн Нейрол. 1991б; 30(6):831–40. [PubMed] [Google Scholar]
• Колиацос В.Е., Наута Х.Дж., Клаттербак Р.Э., Хольцман Д.М., Мобли В.К., Прайс Д.Л. Фактор роста нервов мыши предотвращает дегенерацию аксотомированных базальных холинергических нейронов переднего мозга у обезьяны. Дж. Нейроски. 1990;10(12):3801–13. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Kromer LF. Лечение фактором роста нервов после черепно-мозговой травмы предотвращает гибель нейронов. Наука. 1987; 235 (4785): 214–6. [PubMed] [Google Scholar]
• Лапчак П.А., Араужо Д.М., Карсвелл С., Хефти Ф. Распределение [125I] фактора роста нервов в мозге крысы после однократной внутрижелудочковой инъекции: корреляция с топографическим распределением экспрессирующей РНК-мессенджер trkA клетки. Неврология. 1993;54(2):445–60. [PubMed] [Google Scholar]
• Lindner MD, Kearns CE, Winn SR, Frydel B, Emerich DF. Эффекты внутрижелудочковых инкапсулированных hNGF-секретирующих фибробластов у старых крыс. Трансплантация клеток. 1996;5(2):205–23. [PubMed] [Google Scholar]
• Lyness SA, Zarow C, Chui HC. Потеря нейронов в ключевых холинергических и аминергических ядрах при болезни Альцгеймера: метаанализ. Нейробиол Старение. 2003;24(1):1–23. [PubMed] [Google Scholar]
• Mandel RJ, Gage FH, Clevenger DG, Spratt SK, Snyder RO, Leff SE. Фактор роста нервов, экспрессируемый в медиальной перегородке после доставки гена in vivo с использованием рекомбинантного аденоассоциированного вирусного вектора, защищает холинергические нейроны от дегенерации, вызванной поражением бахромки и свода. Опыт Нейрол. 1999;155(1):59–64. [PubMed] [Google Scholar]
• Марковска А.Л., Коляцос В.Е., Бреклер С.Дж., Прайс Д.Л., Олтон Д.С. Фактор роста нервов человека улучшает пространственную память у старых, но не у молодых крыс. Дж. Нейроски. 1994;14(8):4815–24. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Martinez-Serrano A, Fischer W, Soderstrom S, Ebendal T, Bjorklund A. Долгосрочное функциональное восстановление после возрастных нарушений пространственной памяти путем переноса гена фактора роста нервов в базальный передний мозг крысы. Proc Natl Acad Sci U S A. 1996;93(13):6355–60. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Mesulam MM. Сбой нейропластичности при болезни Альцгеймера: преодоление разрыва между бляшками и клубками. Нейрон. 1999;24(3):521–9. [PubMed] [Google Scholar]
• Montero CN, Hefti F. Спасение поврежденных септальных холинергических нейронов с помощью фактора роста нервов: специфичность и потребность в хроническом лечении. Дж. Нейроски. 1988;8(8):2986–99. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Moser VC. Батарея функциональных наблюдений у взрослых и развивающихся крыс. Нейротоксикология. 2000;21(6):989–96. [PubMed] [Google Scholar]
• Mufson EJ, Conner JM, Kordower JH. Фактор роста нервов при болезни Альцгеймера: нарушение ретроградного транспорта к базальному ядру. Нейроотчет. 1995;6(7):1063–6. [PubMed] [Google Scholar]
• Mufson EJ, Kroin JS, Sendera TJ, Sobreviela T. Распределение и ретроградный транспорт трофических факторов в центральной нервной системе: функциональные последствия для лечения нейродегенеративных заболеваний. Прог Нейробиол. 1999;57(4):451–84. [PubMed] [Академия Google]
• Niewiadomska G, Komorowski S, Baksalerska-Pazera M. Улучшение дисфункции холинергических нейронов у старых крыс зависит от непрерывного поступления NGF. Нейробиол Старение. 2002;23(4):601–13. [PubMed] [Google Scholar]
• Нива Х., Ямамура К., Миядзаки Дж. Эффективная селекция трансфектантов с высокой экспрессией с помощью нового эукариотического вектора. Ген. 1991;108(2):193–9. [PubMed] [Google Scholar]
• Olson L, Backlund EO, Ebendal T, Freedman R, Hamberger B, Hansson P, Hoffer B, Lindblom U, Meyerson B, Stromberg I, et al. Внутрипутаминовое введение фактора роста нервов для поддержки аутотрансплантатов мозгового вещества надпочечников при болезни Паркинсона. Годовое наблюдение за первым клиническим испытанием. Арх Нейрол. 1991;48(4):373–81. [PubMed] [Google Scholar]
• Олсон Л., Нордберг А., фон Холст Х., Бэкман Л., Эбендал Т., Алафузофф И., Амберла К., Хартвиг ​​П., Херлиц А., Лилья А., Лундквист Х., Лангстрем Б., Мейерсон Б., Перссон A, Viitanen M, Winblad B, Seiger A. Фактор роста нервов влияет на связывание 11C-никотина, кровоток, ЭЭГ и вербальную эпизодическую память у пациента с болезнью Альцгеймера (клинический случай) J Neural Transm. 1992; 4: 79–95. [PubMed] [Google Scholar]
• Peng S, Wuu J, Mufson EJ, Fahnestock M. Повышение уровня proNGF у субъектов с легкими когнитивными нарушениями и легкой формой болезни Альцгеймера. J Neuropath Exp Неврология. 2004; 63(6):641–9.. [PubMed] [Google Scholar]
• Perry EK, Tomlinson BE, Blessed G, Bergmann K, Gibson PH, Perry RH. Корреляция холинергических нарушений со сенильными бляшками и показателями психических тестов при сенильной деменции. Бр Мед Дж. 1978а; 2(6150):1457–9. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Perry EK, Perry RH, Blessed G, Tomlinson BE. Изменения холинэстераз головного мозга при старческой деменции альцгеймеровского типа. Приложение Нейропатол Нейробиол. 1978b;4(4):273–7. [PubMed] [Google Scholar]
• Phelps CH, Gage FH, Growdon JH, Hefti F, Harbaugh R, Johnston MV, Khachaturian ZS, Mobley WC, Price DL, Raskind M, et al. Возможное использование фактора роста нервов для лечения болезни Альцгеймера. Нейробиол Старение. 1989;10(2):205–7. [PubMed] [Google Scholar]
• Pizzo DP, Winkler J, Sidiqi I, Waite JJ, Thal LJ. Модуляция сенсорных входов и эктопическое присутствие шванновских клеток зависят от пути и продолжительности введения фактора роста нервов. Опыт Нейрол. 2002;178(1):91–103. [PubMed] [Google Scholar]
• Promega. Технический бюллетень: NGF E _max ® ImmunoAssay System. 2007. [Google Scholar]
• Роббинс Т.В., Семпл Дж., Кумар Р., Труман М.И., Шортер Дж., Ферраро А., Фокс Б., Маккей Г., Мэтьюз К. Влияние скополамина на тесты отложенного сопоставления с образцом и парных ассоциатов. зрительной памяти и обучения у людей: сравнение с диазепамом и последствия для деменции. Психофармакология (Берл) 1997;134(1):95–106. [PubMed] [Google Scholar]
• Розенберг М.Б., Фридманн Т., Робертсон Р.С., Тушинский М., Вольф Дж.А., Брейкфилд Х.О., Гейдж Ф.Х. Пересадка генетически модифицированных клеток в поврежденный мозг: восстановительные эффекты экспрессии NGF. Наука. 1988; 242 (4885): 1575–8. [PubMed] [Google Scholar]
• Salehi A, Delcroix JD, Mobley WC. Трафик на пересечении передачи сигналов нейротрофического фактора и нейродегенерации. Тренды Нейроси. 2003;26(2):73–80. [PubMed] [Академия Google]
• Салехи А. , Делькруа Д.Д., Беличенко П.В., Жан К., Ву С., Валлетта Д.С., Такимото-Кимура Р., Клещевников А.М., Самбамурти К., Чанг П.П., Ся В., Виллар А., Кэмпбелл В.А., Кулнан Л.С., Никсон Р.А., Лэмб Б.Т. , Эпштейн С.Дж., Стокин Г.Б., Гольдштейн Л.С., Мобли В.К. Повышенная экспрессия App в мышиной модели синдрома Дауна нарушает транспорт NGF и вызывает дегенерацию холинергических нейронов. Нейрон. 2006;51(1):29–42. [PubMed] [Google Scholar]
• Saragovi HU. Прогрессирование возрастных когнитивных нарушений коррелирует с количественной и качественной потерей рецепторного белка TrkA в базальном и корковом ядрах. Дж. Нейрохим. 2005;95:1472–80. [PubMed] [Google Scholar]
• Scott SA, Mufson EJ, Weingartner JA, Skau KA, Crutcher KA. Фактор роста нервов при болезни Альцгеймера: повышенный уровень во всем мозге в сочетании со снижением базального ядра. Дж. Нейроски. 1995;15(9):6213–21. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Smith ML, Deadwyler SA, Booze RM. Трехмерная реконструкция холинергической базальной системы переднего мозга у молодых и старых крыс. Нейробиол Старение. 1993; 14: 389–92. [PubMed] [Академия Google]
• Smith DE, Roberts J, Gage FH, Tuszynski MH. Возрастная атрофия нейронов возникает в мозге приматов и обратима с помощью генной терапии фактором роста. Proc Natl Acad Sci U S A. 1999;96(19):10893–8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Stemmelin J, Lazarus C, Cassel S, Kelche C, Cassel J-C. Иммуногистохимические и нейрохимические корреляты дефицита обучения у старых крыс. 2000;96(2):275–89. [PubMed] [Google Scholar]
• Taffe MA, Weed MR, Gutierrez T, Davis SA, Gold LH. Дифференциальный вклад мускаринов и NMDA в зрительно-пространственное парное ассоциированное обучение у макак-резусов. Психофармакология (Берл) 2002;160(3):253–62. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Taffe MA, Weed MR, Gold LH. Скополамин изменяет поведение макак-резусов в новом наборе нейропсихологических тестов. Мозг Res Cogn Brain Res. 1999;8(3):203–12. [PubMed] [Google Scholar]
• Тушински М. Х., Тал Л., Пей М., Салмон Д. П., У Х. С., Бакай Р., Патель П., Блеш А., Валсинг Х. Л., Хо Г., Тонг Г., Поткин С. Г., Фэллон Дж., Хансен Л. , Mufson EJ, Kordower JH, Gall C, Conner J. Фаза 1 клинических испытаний генной терапии фактора роста нервов при болезни Альцгеймера. Природа Мед. 2005; 11: 551–555. [PubMed] [Академия Google]
• Тушинский М.Х., Гейдж Ф.Х. Соединительные трансплантаты и транзиторные инфузии фактора роста нервов способствуют долгосрочному спасению нейронов центральной нервной системы и частичному функциональному восстановлению. Proc Natl Acad Sci U S A. 1995;92(10):4621–5. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Tuszynski MH, U HS, Amaral DG, Gage FH. Вливание фактора роста нервов в мозг приматов уменьшает дегенерацию холинергических нейронов, вызванную поражением. Дж. Нейроски. 1990;10(11):3604–14. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Уайтхаус П.Дж., Прайс Д.Л., Страбл Р.Г., Кларк А.В., Койл Дж.Т., Делон М.Р. Болезнь Альцгеймера и старческое слабоумие: потеря нейронов в базальных отделах переднего мозга. Наука. 1982; 215 (4537): 1237–9. [PubMed] [Google Scholar]
• Whitehouse PJ, Price DL, Clark AW, Coyle JT, DeLong MR. Болезнь Альцгеймера: свидетельство избирательной потери холинергических нейронов в базальном ядре. Энн Нейрол. 1981;10(2):122–6. [PubMed] [Google Scholar]
• Williams LR, Rylett RJ, Moises HC, Tang AH. Экзогенный NGF влияет на функцию холинергического передатчика и поведение Y-образного лабиринта у старых самцов крыс Fischer 344. Может J Neurol Sci. 1991;18(3 Приложение):403–7. [PubMed] [Google Scholar]
• Williams LR, Varon S, Peterson GM, Wictorin K, Fischer W, Bjorklund A, Gage FH. Непрерывная инфузия фактора роста нервов предотвращает гибель базальных нейронов переднего мозга после пересечения свода фимбрии. Proc Natl Acad Sci U S A. 1986;83(23):9231–5. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Winkler J, Ramirez GA, Kuhn HG, Peterson DA, Day-Lollini PA, Stewart GR, Tuszynski MH, Gage FH, Thal LJ. Обратимая гиперплазия клеток Шванна и прорастание сенсорных и симпатических нейритов после внутрижелудочкового введения фактора роста нервов. Энн Нейрол. 1997;41(1):82–93. [PubMed] [Google Scholar]
• Ву К., Кляйн Р.Л., Мейерс К.А., Кинг М.А., Хьюз Дж.А., Миллард В.Дж., Мейер Э.М. Долгосрочные нейрональные эффекты и расположение эктопического переноса гена preproNGF в перегородку крысы. Гул Джин Тер. 2003;14(15):1463–72. [PubMed] [Google Scholar]
• Ву К., Мейер Э.М., Беннетт Дж.А., Мейерс К.А., Хьюз Дж.А., Кинг М.А. Опосредованная AAV2/5 доставка гена NGF защищает септальные холинергические нейроны после аксотомии. Исследования мозга. 2005; 1061:107–113. [PubMed] [Академия Google]

Терапевтический потенциал CERE-110 (AAV2-NGF): целенаправленная, стабильная и устойчивая доставка NGF и трофическая активность на базальных холинергических нейронах переднего мозга грызунов

Сравнительное исследование

. 2008 г., июнь; 211 (2): 574-84.

doi: 10.1016/j.expneurol. 2008.03.004.

Epub 2008 19 марта.

Кэти М Бишоп
¹
, Ева К. Хофер, Арпеш Мехта, Энтони Рамирес, Лянву Сан, Марк Тушински, Раймонд Т. Бартус

принадлежность

• ¹ Ceregene, Inc., 9381 Judicial Drive, Suite 130, Сан-Диего, Калифорния

  , США. kbishop@ceregene.com

• PMID:

  18439998

• PMCID:

  PMC2709503

• DOI:

  10.1016/ж.экспнейрол.2008.03.004

Бесплатная статья ЧВК

Сравнительное исследование

Kathi M Bishop et al.

Опыт Нейрол.

2008 июнь

Бесплатная статья ЧВК

. 2008 г., июнь; 211 (2): 574-84.

doi: 10.1016/j.expneurol.2008.03.004.

Epub 2008 19 марта.

Авторы

Кэти М Бишоп
¹
, Ева К. Хофер, Арпеш Мехта, Энтони Рамирес, Лянву Сан, Марк Тушински, Раймонд Т. Бартус

принадлежность

• ¹ Ceregene, Inc., 9381 Judicial Drive, Suite 130, San Diego, CA

  , США. kbishop@ceregene.com

• PMID:

  18439998

• PMCID:

  PMC2709503

• DOI:

  10. 1016/ж.экспнейрол.2008.03.004

Абстрактный

Лечение дегенерирующих базальных холинергических нейронов переднего мозга фактором роста нервов (NGF) при болезни Альцгеймера рассматривалось давно, но эффективный и безопасный метод доставки отсутствовал. Для достижения этой цели мы в настоящее время разрабатываем CERE-110, вектор доставки генов на основе аденоассоциированного вируса, который кодирует NGF человека, для стереотаксической хирургической доставки в базальное ядро ​​Мейнерта человека. Результаты показывают, что доставка трансгена NGF в целевую область мозга с помощью CERE-110 является надежной и точной, что распределением трансгена NGF можно управлять, изменяя дозу CERE-110, и что можно добиться ограниченной экспрессии NGF, ограниченной, но охватывающей мишень. область мозга. Результаты исследований животных в более длительные периоды времени 3, 6, 9и 12 месяцев после доставки CERE-110 показывают, что экспрессия трансгена NGF стабильна и поддерживается во все моменты времени, без потери или накопления белка в долгосрочной перспективе. Кроме того, результаты серии экспериментов показывают, что CERE-110 оказывает нейропротекторное и нейровосстановительное действие на базальные холинергические нейроны переднего мозга в моделях с поражением бахромки и свода у крыс и на старых крысах, а также оказывает биоактивное воздействие на базальные холинергические нейроны переднего мозга молодых крыс. Эти результаты, а также результаты нескольких дополнительных неклинических экспериментов, проведенных как на крысах, так и на обезьянах, привели к началу клинического исследования фазы I для оценки безопасности и эффективности CERE-110 у субъектов с болезнью Альцгеймера, которое в настоящее время продолжается. .

Цифры

Рисунок 1. AAV2-NGF обладает нейропротекторным действием в…

Рисунок 1. AAV2-NGF оказывает нейропротекторное действие в модели поражения бахромки и свода у крыс с холинергическими…

Рисунок 1. AAV2-NGF обладает нейропротекторным действием в модели поражения бахромки и свода у крыс с дегенерацией базальных холинергических нейронов переднего мозга.

(A) Надежная экспрессия белка NGF, обнаруженная с помощью иммуногистохимии NGF, очевидна на инъецированной стороне медиальной перегородки AAV2-NGF. (B) После одностороннего поражения пути фимбрии-свода мозга крысы, иммуноокрашенные клетки ChAT в медиальной перегородке (MS) показаны в неинъецированном контроле и инъецированном AAV2-NGF мозге. Поражение и инъекцию вектора выполняли с правой стороны. (C) Количество ChAT-позитивных нейронов медиальной перегородки значительно увеличено в мозге, инъецированном AAV2-NGF, по сравнению с контролем. (D) Площадь клеток ChAT-позитивных нейронов медиальной перегородки также значительно увеличена в головном мозге, инъецированном AAV2-NGF, по сравнению с контролем. Столбики погрешностей представляют собой стандартную ошибку среднего (SEM). *п

Рисунок 2. Зависимая от дозы экспрессия белка NGF…

Рисунок 2. Дозозависимая экспрессия белка NGF после доставки CERE-110 в NBM…

Рисунок 2. Зависимая от дозы экспрессия белка NGF после доставки CERE-110 в NBM молодой крысы.

(A) Иммуногистохимическое окрашивание NGF показывает повышенную экспрессию белка как внутриклеточно (закрашенные стрелки), так и внеклеточно (незакрашенные стрелки) при возрастающих дозах CERE-110, доставляемых в NBM мозга крысы. Объем инъекции поддерживали постоянным на уровне 1 мкл для всех инъекций, а дозу вектора CERE-110 регулировали путем изменения концентрации вектора. Масштабная линейка = 1 мм. Как показал ELISA (B), концентрация NGF в ткани головного мозга зависит от количества векторных геномов CERE-110, доставленных в NBM (R ² = 0,60, P<0,001). Данные выражены в виде нг белка NGF/грамм массы сырого мозга; Столбики погрешностей представляют собой стандартную ошибку среднего (SEM). vg = векторные геномы.

Рисунок 3. Экспрессия NGF через три месяца…

Рисунок 3. Экспрессия NGF через три месяца после доставки CERE-110 в НБМ…

Рисунок 3. Экспрессия NGF через три месяца после доставки CERE-110 в НБМ мозга старой крысы.

Иммуногистохимический сигнал NGF

в контроле FB, инъецированном NBM (A), аналогичен по характеру и интенсивности эндогенной экспрессии NGF, обычно наблюдаемой в неинъецированном мозге. В головном мозге старой крысы, инъецированной CERE-110 (Б), наблюдается устойчивая экспрессия белка NGF выше эндогенных уровней, обеспечивающая покрытие NGF мишени NBM и диффузную экспрессию в коре, в области терминальных полей нейронов NBM. Масштабная линейка = 1 мм. vg = векторные геномы.

Рисунок 4. Биоактивность CERE-110 на NBM…

Рисунок 4. Биоактивность CERE-110 на холинергических нейронах базального переднего мозга NBM у старой крысы

Рисунок 4. Биоактивность CERE-110 на холинергических нейронах базального переднего мозга NBM у старой крысы.

(A) ChAT-положительные иммуноокрашенные клетки в NBM в контрольном мозге старых крыс, инъецированных FB и CERE-110. Инъекцию FB или CERE-110 проводили в правую сторону, в то время как левая сторона оставалась неинъецированной для целей сравнения. (B) Количество нейронов NBM старых крыс, положительно окрашенных на ChAT, значительно увеличивается в мозге, инъецированном CERE-110, по сравнению с контрольной группой, инъецированной FB. (C) Площадь клеток старых крыс NBM ChAT-иммунопозитивных нейронов значительно увеличена в мозге, инъецированном CERE-110, по сравнению с контрольной группой, инъецированной FB. Столбики погрешностей представляют собой стандартную ошибку среднего (SEM). *п

Рисунок 5. Экспрессия NGF на 3, 6,…

Рисунок 5. Экспрессия NGF через 3, 6, 9 и 12 месяцев после доставки CERE-110…

Рисунок 5. Экспрессия NGF через 3, 6, 9 и 12 месяцев после доставки CERE-110 в НБМ молодой крысы.

Иммуноокрашенные клетки

NGF и секретируемый белок показаны в (A) буфере контрольного состава (FB), инъецированном крысам в возрасте 3 месяцев, (B) оптимальной дозе (1 × 10 ⁸ vg/NBM) CERE-110, инъецированный крысам в возрасте 3, 6, 9 и 12 месяцев, и (C) высокая доза (2×10 ⁹ vg/NBM) CERE-110, инъецированная крысам в 3, 6, 9 и 12 месяцев (С). Масштабная линейка = 1 мм. vg = векторные геномы.

Рисунок 6. Увеличенная площадь ХАТ-положительных клеток…

Рисунок 6. Увеличенная площадь ChAT-положительных клеток, но без изменений в количестве клеток после CERE-110…

Рисунок 6. Увеличение площади ChAT-положительных клеток, но отсутствие изменений в количестве клеток после доставки CERE-110 в NBM молодой крысы.

(A) NBM ChAT-положительные клетки через 3 месяца, 6 месяцев, 9 месяцев и 12 месяцев после доставки контрольного буферного состава и оптимальной и высокой дозы CERE-110 в NBM. (B) Площадь поперечного сечения NBM ChAT-позитивных клеток через 3 месяца, 6 месяцев, 9 месяцев и 12 месяцев после контроля FB и доставки оптимальной и высокой дозы CERE-110. Столбики погрешностей представляют собой стандартную ошибку среднего (SEM). * Значительно отличается по сравнению с контролем FB ( р < 0,05).

См. это изображение и информацию об авторских правах в PMC

Похожие статьи

• Интрапаренхиматозные инфузии NGF восстанавливают дегенерирующие холинергические нейроны.

  Тушинский МЗ.
  Тушинский МХ.
  Трансплантация клеток. 2000 сен-октябрь;9(5):629-36. дои: 10.1177/0963689700008.
  Трансплантация клеток. 2000.

  PMID: 11144960

• Долгосрочное обращение вспять снижения холинергических нейронов у пожилых приматов, отличных от человека, путем доставки лентивирусного гена NGF.

  Нагахара А.Х., Бернот Т., Мосеанко Р. , Бриньоло Л., Блеш А., Коннер Дж.М., Рамирес А., Гасми М., Тушинский М.Х.
  Нагахара А.Х. и соавт.
  Опыт Нейрол. 2009 Январь; 215 (1): 153-9. doi: 10.1016/j.expneurol.2008.10.004. Epub 2008 25 октября.
  Опыт Нейрол. 2009.

  PMID: 1^{54
  Бесплатная статья ЧВК.}

• Фаза 1 исследования стереотаксической доставки гена AAV2-NGF при болезни Альцгеймера.

  Рафии М.С., Бауманн Т.Л., Бакай Р.А., Острове Дж.М., Зифферт Дж., Флейшер А.С., Герцог К.Д., Барба Д., Пей М., Салмон Д.П., Чу Ю., Кордауэр Дж.Х., Бишоп К., Киатор Д., Поткин С., Бартус Р.Т.
  Рафии М.С. и соавт.
  Демент Альцгеймера. 2014 сен;10(5):571-81. doi: 10.1016/j.jalz.2013.09.004. Epub 2014 7 января.
  Демент Альцгеймера. 2014.

  PMID: 24411134

  Клиническое испытание.

• CERE-110, вектор доставки генов на основе аденоассоциированного вируса, экспрессирующий фактор роста нервов человека, для лечения болезни Альцгеймера.

  Мандель Р.Дж.
  Мандель Р.Дж.
  Curr Opin Mol Ther. 2010 апр; 12 (2): 240-7.
  Curr Opin Mol Ther. 2010.

  PMID: 20373268

• Роль фактора роста нервов в пластичности холинергических нейронов переднего мозга.

  Исаев Н.К., Стельмашук Е.В., Генрихс Е.Е.
  Исаев Н.К. и соавт.
  Биохимия (Москва). 2017 март;82(3):291-300. дои: 10.1134/S0006297

  0075.
  Биохимия (Москва). 2017.

  PMID: 28320270

  Обзор.

Посмотреть все похожие статьи

Цитируется

• Интраназальная доставка фактора роста нервов при нейродегенеративных заболеваниях и нейротравмах.

  Манни Л., Конти Г., Кьяретти А., Солиго М.
  Манни Л. и др.
  Фронт Фармакол. 2021 16 ноя; 12:754502. doi: 10.3389/fphar.2021.754502. Электронная коллекция 2021.
  Фронт Фармакол. 2021.

  PMID: 34867367
  Бесплатная статья ЧВК.

  Обзор.

• Интрагиппокампальная аденоассоциированная вирусопосредованная избыточная экспрессия фактора роста нервов обращает вспять вызванные 192IgG-сапорином нарушения пластичности и поведения гиппокампа.

  Добрякова Ю.В., Спивак Ю.С., Зайченко М.И., Корягина А.А., Маркевич В.А., Степаничев М.Ю., Большаков А.П.
  Добрякова Ю.В., и соавт.
  Фронтальные нейроски. 2021 15 ноя; 15:745050. doi: 10.3389/fnins.2021.745050. Электронная коллекция 2021.
  Фронтальные нейроски. 2021.

  PMID: 34867156
  Бесплатная статья ЧВК.

• Терапия на основе фактора роста нервов при болезни Альцгеймера и возрастной макулодистрофии.

  Амадоро Г., Латина В., Бальзамино Б.О., Сквитти Р., Варано М., Калиссано П., Микера А.
  Амадоро Г. и соавт.
  Фронтальные нейроски. 2021 9 сент.; 15:735928. doi: 10.3389/fnins.2021.735928. Электронная коллекция 2021.
  Фронтальные нейроски. 2021.

  PMID: 34566573
  Бесплатная статья ЧВК.

  Обзор.

• Обзор методов биодоставки фактора роста нервов (NGF) в мозг в связи с болезнью Альцгеймера.

  Митра С., Гера Р., Линдерот Б., Линд Г., Уолберг Л., Алмквист П., Бехбахани Х., Эриксдоттер М.
  Митра С. и др.
  Adv Exp Med Biol. 2021;1331:167-191. doi: 10.1007/978-3-030-74046-7_11.
  Adv Exp Med Biol. 2021.

  PMID: 34453298

  Обзор.

• Метаболический путь NGF: новые возможности для исследования биомаркеров и обнаружения мишеней для лекарств: биомаркеры пути NGF и мишени для лекарств.

  Пентц Р., Юлита М.Ф.
  Пентц Р. и соавт.
  Adv Exp Med Biol. 2021;1331:31-48. doi: 10.1007/978-3-030-74046-7_4.
  Adv Exp Med Biol. 2021.

  PMID: 34453291

Просмотреть все статьи «Цитируется по»

Типы публикаций

термины MeSH

вещества

Грантовая поддержка

• R43 NS044652/NS/NINDS NIH HHS/США
• R44 NS044652-02/NS/NINDS NIH HHS/США
• R44 NS044652-02S1/NS/NINDS NIH HHS/США
• R43 NS044652-01/NS/NINDS NIH HHS/США
• R44 NS044652/NS/NINDS NIH HHS/США

• 1R43NS44652-1/NS/NINDS NIH HHS/США
• 1R43NS44652-2/NS/NINDS NIH HHS/США

Полнотекстовые ссылки

Эльзевир Наука

Бесплатная статья ЧВК

Процитируйте

Формат:

ААД

АПА

МДА

НЛМ

Отправить на

RCSB PDB — 1WWW: NGF в комплексе с доменом 5 из рецептора TRKA

• Структура
• 3D View
• Annotation
  • Общий вес структуры: 49,25 кДа
  • Количество атомов: 3545
  • Смоделированное количество остатков: 419&nbsp
  • Deposited Residue Count: 442&nbsp
  • Unique protein chains: 2

  NGF IN COMPLEX WITH DOMAIN 5 OF THE TRKA RECEPTOR

  ---

  wwPDB Validation &nbsp &nbsp 3D Report&nbspFull Report

  This это версия 1. 2 записи. См. полную историю.

  Wiesmann, C.,&nbspUltsch, M.H.,&nbspBass, S.H.,&nbspde Vos, A.M.

  (1999) Nature&nbsp 401 : 184-188

  • PubMed :&nbsp104&nbspSearch on PubMed
  • DOI:&nbsp 10.1038/43705
  • PubMed Abstract:&nbsp

  Nerve growth factor (NGF ) участвует во множестве процессов, связанных с передачей сигналов, таких как дифференцировка и выживание клеток, прекращение роста и апоптоз нейронов. Эти события опосредуются NGF в результате связывания с двумя его рецепторами на клеточной поверхности, TrkA и p75…9.0011

  Фактор роста нервов (NGF) участвует во множестве процессов, связанных с передачей сигналов, таких как дифференцировка и выживание клеток, прекращение роста и апоптоз нейронов. Эти события опосредованы NGF в результате связывания с двумя его рецепторами клеточной поверхности, TrkA и p75. TrkA представляет собой рецептор с тирозинкиназной активностью, который образует сайт связывания с высоким сродством для NGF. Из пяти доменов, составляющих его внеклеточную часть, иммуноглобулиноподобный домен, проксимальный к мембране (домен TrkA-d5), необходим и достаточен для связывания NGF. Здесь мы представляем кристаллическую структуру NGF человека в комплексе с TrkA-d5 человека с разрешением 2,2 A. Интерфейс лиганд-рецептор состоит из двух участков одинакового размера. Один участок включает центральный бета-лист, который образует сердцевину гомодимерной молекулы NGF, и петли на карбоксиконцевом полюсе TrkA-d5. Второй участок включает амино-концевые остатки NGF, которые принимают спиральную конформацию при образовании комплекса, упаковываясь против листа ‘ABED’ TrkA-d5. Структура согласуется с результатами экспериментов по мутагенезу для всех нейротрофинов и указывает на то, что первый участок может представлять собой консервативный мотив связывания для всех членов семейства, тогда как второй участок специфичен для взаимодействия между NGF и TrkA.

  ---

  Организационная принадлежность :&nbsp

  Департамент белковой инженерии, Genentech, Inc., Южный Сан-Франциско, Калифорния

  • , США.

  Макромолекулы

  Найдите похожие белки по: 

  (по порогу идентичности)  | Трехмерная структура

  3

  Идентификатор объекта: 1
  Молекула	Цепи	Длина последовательности	9 Детали	Организм0095	Изображение
  Белок (фактор роста нерва)	A [Auth V], B [Auth W]	120	Homo Sapiens	Mutation (S) : 0 & NBS 9013. NGF,&nbspNGFB
  UniProt & NIH Common Fund Data Resources
  Find proteins for&nbspP01138&nbsp (Homo sapiens) Explore&nbspP01138&nbsp Перейти к UniProtKB: &nbspP01138
  PHAROS: &nbspP01138
  Группы объектов &nbsp
  Sequence Clusters	30% Identity50% Identity70% Identity90% Identity95% Identity100% Identity
  UniProt Group	P01138
  Protein Feature View Expand
  Эталонная последовательность

  Найдите похожие белки по: 

  (по порогу идентичности)  | 3D Structure

  Entity ID: 2
  Molecule	Chains	Sequence Length	Organism	Details	Image
  PROTEIN (TRKA RECEPTOR)	C [auth X] , D [авт. Y]	101	Homo sapiens	Mutation(s) : 0&nbsp Gene Names:&nbsp NTRK1,&nbspMTC,&nbspTRK,&nbspTRKA EC:&nbsp 2.7.10.1
  UniProt & NIH Common Fund Data Resources
  Найти белки для&nbspP04629&nbsp (Homo sapiens) Исследовать&nbspP04629&nbsp 1158 PHAROS: &nbspP04629
  Группы объектов &nbsp
  Sequence Clusters	30% Identity50% Identity70% Identity90% Identity95% Identity100% Identity
  UniProt Group	P04629
  Protein Feature View Expand
  Эталонная последовательность

  Экспериментальные данные и проверка

  Experimental Data

  Unit Cell :

  Length ( Å )	Angle ( ˚ )
  a = 58. 245	α = 90
  b = 53.735	β = 107.34
  c = 77.101	γ = 90

  Software Package:

  Software Name	Purpose
  DENZO	data reduction
  SCALEPACK	data scaling
  AMoRE	phasing
  X-PLOR	refinement

  View more in-depth experimental data

  Entry History&nbsp

  Данные по показаниям

  • Дата выпуска: 15 сентября 1999 г.

  Автор(ы) по показаниям: Wiesmann, C., Ultsch, M.H., De Vos, A.M.

  История пересмотра

  (полная информация и файлы данных)

  • Версия 1.0: 1999-09-15
    Тип: начальный релиз
  • Версия 1. 1: 2008-04-26
    Изменения: версия.
  • Версия 1.2: 13.07.2011
    Изменения: Соответствие формату версии

  Терапия на основе факторов роста нервов при болезни Альцгеймера и возрастной макулодистрофии

  Введение

  Как неотъемлемая часть/расширение центральной нервной системы (ЦНС), глазные структуры обнаруживают ряд цитологических, анатомических и связанных с развитием сходств с мозгом, так что сетчатка и области головного мозга, получая сигналы напрямую (зрительная система) и косвенно (миндалевидное тело, гиппокамп) , и другие ядра гипоталамуса) его входы составляют так называемую «связь глаз-мозг» (Erskine and Herrera, 2014; Tirassa et al., 2018). Из-за биологической связи между мозгом и глазами аналогичные и соответствующие патологические процессы могут привести к дисфункции обоих из них. Окислительное повреждение, хроническая активация воспалительного пути (путей), митохондриальная недостаточность, сосудистые изменения, дисбаланс нейротрофинов, дефицит контроля качества белка и протеостаз, нарушение гомеостаза ионов металлов, генетические причины или их комбинация, как предполагается, связаны с возрастом. расстройства, связанные с дегенерацией головного мозга и сетчатки, включая болезнь Альцгеймера (AD) и возрастную дегенерацию желтого пятна (AMD; Kaarniranta et al., 2011; Masuzzo et al., 2016; Xu et al., 2018; Acevedo et al. , 2019; Микера и др., 2019; Мафсон и др., 2019; Ван и Мао, 2021 г.). AD представляет собой сложное и многофакторное нейродегенеративное заболевание, являющееся основной причиной деменции у пожилых людей (Walsh and Selkoe, 2004; Querfurth and LaFerla, 2010). Внеклеточные нейритные бляшки, состоящие из β-амилоида (Aβ), и внутриклеточные нейрофибриллярные клубки (NFT), состоящие из гиперфосфорилированного тау-белка, являются двумя ключевыми нейропатологическими признаками, связанными с этим заболеванием. И бляшки Aβ, и NFT нарушают синаптическую пластичность и сети нейронных цепей, вызывая клинические симптомы прогрессирующей потери памяти (Spires-Jones and Hyman, 2014; Masters et al., 2015). ВМД — нейродегенеративное заболевание сетчатки с поздним началом, являющееся основной причиной слепоты в западных странах (Fine et al. , 2000; Gehrs et al., 2006; Jager et al., 2008; Çerman et al., 2015). Накопление нерастворимых внеклеточных агрегатов, называемых друзами, в сетчатке, дегенерация клеток пигментного эпителия сетчатки (RPE) и хориоидальная неоваскуляризация (CNV) проявляются у субъектов, страдающих AMD, что приводит к необратимой потере зрения (Ambati and Fowler, 2012; van Lookeren Campagne et al. др., 2014).

  Здесь мы обсуждаем, как понимание общих патофизиологических молекулярных механизмов, связывающих эти два перекрывающихся расстройства, поможет в разработке новых диагностических/прогностических биомаркеров и эффективных терапевтических направлений. Кроме того, сила фактора роста нервов (NGF) в поддержании функционального фенотипа (ов) различных популяций нейронов и клеток сетчатки, а также недавняя оптимизация инновационных стратегий, позволяющих как локальную, так и системную доставку этого нейротрофина, в совокупности открывает перспективы его использования в качестве многообещающий нейропротекторный вариант лечения как БА, так и ВМД.

  Болезнь Альцгеймера и патофизиология ВМД: сходства и различия

  Эпидемиологические, генетические, патологические и клинические данные документально подтвердили тесную взаимосвязь между БА и ВМД (Wang and Mao, 2021), что побудило ученых предположить, что ВМД может быть форма «болезни Альцгеймера в глазах» (Kaarniranta et al., 2011; Ohno-Matsui, 2011) (рис. 1).

  Рисунок 1. Схема перекрывающихся дегенеративных механизмов, общих для AMD и AD. Эти пути были связаны с дегенерацией мозга и сетчатки, когнитивными нарушениями, дефицитом и потерей зрения. AD, болезнь Альцгеймера; AMD, возрастная дегенерация желтого пятна; АФК, активные формы кислорода.

  Чтобы лучше понять бремя этих двух возрастных многофакторных нейродегенеративных заболеваний для общественного здравоохранения, следует отметить, что распространенность БА оценивается в 46 миллионов случаев во всем мире (Brookmeyer et al., 2007; Reitz and Mayeux). , 2014), при этом число пациентов с БА, как ожидается, утроится в 2050 году (Baumgart et al. , 2015) и достигнет 131 миллиона случаев (Prince et al., 2013). Аналогичным образом, 15 % (в возрасте 65–74 лет), 25 % (в возрасте 75–84 лет) и 30 % (в возрасте 85 % и более) страдают ВМД (Klein et al., 2004; Wong et al. ., 2014). Действительно, исследования показали, что, помимо сильного генетического компонента, старение является основным общим фактором риска как для БА, так и для ВМД (Coleman et al., 2008; Mayeux and Stern, 2012; Rudnicka et al., 2012). Генетические наследуемые компоненты играют роль в развитии БА с редкими аутосомными мутациями в трех генах APP , PSEN1 и PSEN2 , а также аллель APOE epsilon-4, связанный с семейными формами БА с ранним началом и спорадическими формами позднего начала, соответственно (Mayeux and Stern, 2012). С другой стороны, CFH (кодирующий фактор ингибитора комплемента) и ARMS2/HTRA1 (кодирующий сериновую протеазу) связаны с ВМД (Logue et al., 2014; Woo et al., 2015; Tsiloulis et al., 2016). ). Интересно, что полногеномные ассоциативные исследования (GWAS) показали, что однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) в ABCA7 (кодирует АТФ-связывающий кассетный транспортер, член 7 подсемейства A), HGS (кодирует член клатрин-опосредованного сигнального пути эндоцитоза) и генов PILRA/ZCW1P1 (кодирует парный иммуноглобулин- как рецептор типа 2, который связывается с вирусом простого герпеса-1, и с белком цинкового пальца, функционирующим как модификация гистона, соответственно), также распространены в патогенезе как AMD, так и AD (Ding et al. , 2009; Kaarniranta et al., 2011). Кроме того, гиперхолестеринемия, гипертония, атеросклероз, ожирение, диабет и факторы риска окружающей среды также в значительной степени способствуют развитию как БА, так и ВМД в среднем возрасте (Kivipelto et al., 2001, 2002, 2005; Newman et al., 2005; Полидори и др., 2001 г.; Седдон и др., 2005 г.; Исследовательская группа по изучению возрастных заболеваний глаз (AREDSRG), 2000 г.; Каарниранта и др., 2011 г.; Оно-Мацуи, 2011 г.). Соответственно, пациенты, страдающие ВМД, демонстрируют повышенный риск развития БА по сравнению с людьми без ВМД (Frost et al., 2016; Wen et al., 2021), хотя прямая связь между этими двумя заболеваниями не подтверждена (Williams et al. др., 2014). Кроме того, убедительные исследования показали, что аномалии зрения, характеризующиеся дегенерацией зрительной коры и/или потерей RGC, или дегенерацией сетчатки, подобной AMD, заметны у пациентов с AD и проявляются даже до клинических признаков снижения когнитивных функций (Ashok et al. , 2020).

  Фенотипический параллелизм между БА и ВМД четко подчеркивается экспериментальными данными о том, что бета-амилоидный (Аβ) пептид – основной биохимический компонент внеклеточных сенильных бляшек головного мозга при БА – также обнаруживается в отложениях глазных друз, характеризующих ВМД (Anderson et al. др., 2004). В частности, эти последние включения, обычно локализующиеся в макуле, центральной области сетчатки, представляют собой фокальные отложения бесклеточного детрита, накапливающиеся между базальной пластинкой постмитотических нейроэпителиальных клеток, называемых ПЭС, которые заботятся о нервных клетках, палочках и колбочках. внутренний коллагеновый слой мембраны Бруха (Usui et al., 2018; Blasiak, 2020). У большинства больных наблюдается сухая форма ВМД, характеризующаяся наличием аморфных друз, классифицируемых как «твердые» и «мягкие» друзы. «Твердые» друзы представляют собой очаговое утолщение базальной мембраны РПЭ, тогда как «мягкие» друзы представляют собой уплотнение, ограниченное отделением базальной мембраны от мембраны Бруха во внутренней коллагеновой зоне. С другой стороны, псевдодрузы, которые связаны с клиническим прогрессированием ВМД до более тяжелых стадий, представляют собой отложения, расположенные над базальной мембраной РПЭ (Miller, 2013). Прогрессирующая ВМД проявляется прогрессирующим ухудшением РПЭ и развивается в экссудативную ВМД (эВМД) с ХНВ или неэкссудативную ВМД (неВМД) с географической атрофией (ГА), при которой друзы сливаются и вызывают повреждение РПЭ и фоторецепторов (Jindal, 2015; Hernandez- Зимброн и др., 2018). Интересно, что амилоидные отложения, имеющие центральное ядро ​​с нерадиирующими фибриллами, также были обнаружены во внутренних слоях сетчатки пациентов с БА, в отличие от классических/нейритных бляшек, обнаруженных в их мозгу (Koronyo-Hamaoui et al., 2011). . Соответственно, как и при БА, роль этих отложений при ВМД и других типах дегенерации желтого пятна спорна, поскольку до сих пор неясно, вызывают ли они дисфункцию РПЭ или являются простым следствием нарушения функции РПЭ (Biscetti et al. ., 2017). Помимо Aβ, несколько белковых и липидных компонентов друз, включая кластерин, витронектин, амилоид P, этерифицированный холестерин и фосфатидилхолин, аполипопротеин E, а также медиаторы воспаления, такие как реагенты острой фазы и компоненты комплемента (C5, C5b9, и фрагменты С3) – также присутствуют в нерастворимых церебральных агрегатах БА (Mullins et al. , 2000; Crabb et al., 2002; Luibl et al., 2006; Isas et al., 2010; Wang et al., 2010). ). Подобным образом металлические элементы, такие как Zn ²⁺ , Fe ³⁺ , Cu ²⁺ , убиквитин и липофусцин, определяют биохимический состав поражений как при AD, так и при AMD (Atwood et al., 2002; Ryhänen et al. и др., 2009; Оно-Мацуи, 2011). Хотя у грызунов нет ни функциональной макулы, ни острого зрения в сетчатке, важная демонстрация общих черт, возникающих между AMD и AD, представлена ​​трансгенными мышами, экспрессирующими APOE4 человека, животная модель, несущая аллельный вариант APOE4, который является одним из основных факторов риска. для начала/прогрессирования AD. Интересно, что у старых животных этой линии при кормлении пищей с высоким содержанием жиров наблюдается глазной фенотип, который напоминает несколько важных признаков AMD. Кроме того, их ретинальная дисфункция, а также дисфункция памяти сильно ослабляются доставкой антител, нейтрализующих Aβ (Ding et al. , 2008, 2011). Дополнительные параллельные патофизиологические события, происходящие в патогенезе как ВМД, так и БА, включают усиление окислительного стресса и митохондриальные и лизосомальные дисфункции. Благодаря относительному обогащению ненасыщенными липидами, обилию окислительно-восстановительных переходных металлов, умеренной антиоксидантной защите, автоокислению нейротрансмиттеров и окислению РНК, а также Ca ²⁺ наряду с высокой потребностью в энергии мозг в значительной степени подвержен окислительному стрессу, особенно на терминальных синаптических окончаниях (Cobley et al., 2018). Соответственно, сетчатка особенно подвержена повреждениям, связанным с избыточным образованием активных форм кислорода (АФК) из-за ее высокого потребления кислорода, воздействия постоянного света, высоких внутриклеточных уровней полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) во внешних сегментах фоторецепторов. , наличие фотосенсибилизаторов в ПЭС и нейросенсорной сетчатке, ежедневный фагоцитоз наружного сегмента сетчатки, происходящий из палочек и колбочек (Beatty et al. , 2000; Fine et al., 2000; Klein et al., 2004; Buch, 2005; Герс и др., 2006 г., Катта и др., 2009 г.). Таким образом, неудивительно, что белки, выделенные из клеток РПЭ, сильно модифицированы маркерами окислительного стресса, включая модификации малонового диальдегида, 4-гидроксиноненаля, AGE и RAGE (Schutt et al., 2002, 2003). Стойкие к деградации агрегаты липофусцина, состоящие из сшитых окисленных белков и липидов, также накапливаются в головном мозге и в глазах при БА и ВМД в связи с возникновением прооксидантных условий окружающей среды, особенно вызванных световой стимуляцией (Kaarniranta et al. др., 2011). Доказано, что повреждение мтДНК, которая более уязвима, чем ядерная ДНК, к повреждениям от окисления и синего света, накапливается при старении в сетчатке наряду с изменениями в морфологии и функции дыхательных митохондрий (Barreau et al., 19).96; Баллинджер и др., 1999; Баррон и др., 2001; Лян и Годли, 2003 г.; Кинг и др., 2004 г.; Годли и др., 2005; Фехер и др., 2006). Соответственно, митохондриальная дисфункция и окислительное повреждение, характеризующееся перекисным окислением, нитрованием, реактивными карбонилами и окислением нуклеиновых кислот, являются ранними и заметными в избирательно поврежденных популяциях нейронов гиппокампа и коры головного мозга при БА (Nunomura et al. , 2001; Ganguly et al., 2021; Ке и др., 2021). Аутофагические, лизосомные и протеасомные пути передачи сигналов, основные механизмы контроля качества белков, наделенные способностью восстанавливать повреждения, вызванные окислительным стрессом, также изменяются как в глазах с AMD, так и в мозге с AD (Kaarniranta et al., 2011). Этот дисбаланс в системах клиренса, вероятно, вызывает внутриклеточное накопление неправильно свернутых/поврежденных белков, включая Aβ и фосфо-тау (ptau; Loeffler et al., 19).93; Джонсон и др., 2002 г.; Ohno-Matsui, 2011), что приводит к образованию вредных нерастворимых агрегатов в головном мозге и глазах (Kaarniranta et al., 2010; Bruni et al., 2020), что в значительной степени характерно для обоих этих нейродегенеративных заболеваний. Нарушенная или недостаточная активность аутофагии связана с многочисленными возрастными дегенеративными заболеваниями, включая AMD (Kaarniranta et al., 2011) и AD (Rami, 2009; Wong and Cuervo, 2010), поскольку постмитотические, терминально дифференцированные нейроны в значительной степени чувствительны к стрессу. в деструктивных внутриклеточных путях, ведущих к протеостазу. Нейротоксический внутриклеточный Aβ, присутствующий в поздних эндосомах и лизосомных компартментах нейронов сетчатки у старых моделей семейных мышей с БА, показывающих патологию ВМД, с большей вероятностью подвергается высвобождению в цитозольный компартмент, провоцируя дестабилизацию/утечку лизосомной мембраны (Park et al., 2017). ; Хабиба и др., 2020). Это дополнительно подтверждает вывод о том, что нарушение аутофагии участвует в Aβ-зависимой нейродегенерации глаз (Golestaneh et al., 2017). Маркеры активированной аутофагии локализуются совместно с отложениями Aβ, особенно в старых клетках RPE человека и образцах от посмертных субъектов AMD, и четко демонстрируют нарушение аутофагического пути в сетчатке (Mitter et al., 2014). В моделях трансгенных животных, экспрессирующих E69Мутация 3Δ (называемая мутацией «Осака») белка-предшественника амилоида (APP), возрастзависимое накопление внутринейрональных олигомеров Aβ вызывает утечку катепсина D из эндосом/лизосом в цитоплазму, высвобождение цитохрома с из митохондрий и также активация каспазы-3 в гиппокампе 18-месячных мышей (Umeda et al. , 2011). Считается, что нейровоспаление играет решающую роль в гибели нейронов и отложении внеклеточных агрегатов как в сетчатке, так и в головном мозге при БА. В частности, микроглиальные клетки, являющиеся фагоцитами ЦНС, имеют функциональное сходство с клетками РПЭ, макрофагами или дендритными клетками при ВМД и при активации все они секретируют сходные медиаторы воспаления. Фагоцитарная активность реактивных клеток микроглии, поглощающих и разрушающих Aβ, постепенно утрачивается в непосредственной близости от фибриллярных бляшек в головном мозге пациентов с БА, в то время как хронически активированная нейроглия начинает высвобождать повреждающие хемокины и цитокины, особенно IL-1, IL-6 и фактор некроза опухоли α, который дополнительно влияет на системы деградации белка и жизнеспособность нейронов. Аналогичным образом, при патологических состояниях микроглия, мигрирующая в субретинальное пространство из внутренней части сетчатки, рано активируется Aβ, депонированным в друзах, с продукцией различных типов нейротоксических цитокинов, которые вызывают как агрегацию белков, так и гибель клеток во время развития и прогрессирования AMD. Оно-Мацуи, 2011). Активация астроцитов также присутствует вокруг друз и в субретинальном пространстве и сенильных бляшках в образцах AMD и AD (Sivak, 2013). В дополнение к хроническому окислительному стрессу, активация комплемента является центральным механизмом при обеих патологиях с классическими и альтернативными путями, преимущественно вовлеченными в AD и AMD, соответственно (McGeer et al., 2005; McGeer and McGeer, 2010). Колокализация иммунореактивности Aβ и iC3b была обнаружена в амилоидных везикулах в друзах с маркерами хронической активации комплемента, такими как C3d и C4, повышенными в плазме как у пациентов с AMD, так и у пациентов с AD (Ohno-Matsui, 2011). Белки острой фазы встречаются как в друзах, так и в сенильных бляшках (McGeer, McGeer, 2004; Donoso et al., 2006). Из-за окислительного стресса и воспаления вторичная неоваскуляризация специфически проявляется при экссудативной ВМД с прорастанием новых сосудов из хориоидальных капилляров через мембрану Бруха в пространство под ПЭС или в слой сетчатки (Miller, 2013; Wang and Mao, 2021). Накопление Aβ, изменения динамики кровотока и повышенный апоптоз эндотелиальных клеток были обнаружены в сосудах сетчатки и хориоидеи мышей с нокаутом фактора H [Cfh(–/–)], что было предложено в качестве ценной модели для мышей с AMD (Aboelnour et al. др., 2016). Точно так же отличительной чертой ангиогенеза в гиппокампе посмертных тканей головного мозга пациентов с БА является повышенная иммунореактивность интегрина aVb3, димерного гликопротеина, экспрессируемого на поверхности эндотелиальных клеток, заметно увеличивающегося на ангиогенных сосудах (Boscolo et al., 2007; Desai et al.). др., 2009 г.). Тем не менее, несмотря на то, что многие параллельные патофизиологические аспекты являются общими как для ВМД, так и для БА, некоторые проблемы затруднили разработку общих биомаркеров и эффективных методов лечения для их клинического ведения. Например, генетический фон у ВМД и БА совершенно разный. Кроме того, хотя Аβ депонируется как в головном мозге, так и в друзах, фенотипические признаки, характеризующие БА и ВМД, весьма различны. Внеклеточные Aβ-содержащие отложения наблюдаются в виде друз в пространстве под RPE при AMD и в виде сенильных бляшек в гиппокампе и коре головного мозга, слое ганглиозных клеток (сетчатке) и вокруг сосудов сетчатки при AD. Основными типами клеток, поражаемыми при AMD, являются клетки RPE, тогда как при AD в первую очередь повреждаются нервные клетки гиппокампа. Опять же, накопление Aβ происходит за пределами внешнего гематоэнцефалического барьера при ВМД и внутри гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и гематоэнцефалического барьера (ЦСЖ) при БА. В совокупности эти данные свидетельствуют о том, что ВМД следует рассматривать как подтип «амилоидного заболевания» с некоторыми сходствами и различиями с БА (Ohno-Matsui, 2011; Wang and Mao, 2021).

  Нарушение нейротрофинов при БА и ВМД: нейропротекторное и регенеративное действие доставки NGF в мозг и глаза -3) и нейротрофин 4/5 (NT-4/5) (Huang and Reichardt, 2001; Calissano et al., 2010a, b; Cattaneo and Calissano, 2012; Aloe et al., 2015), экспрессируемые в мозге млекопитающих и в нервной сетчатке (Garcia et al.

  , 2017). NGF является плейотропным фактором, который способствует выживанию, росту и дифференцировке нейронных клеток ЦНС и периферической нервной системы (ПНС) в период развития и взросления. Недавно было задокументировано, что его «трофическая» активность по выживанию состоит из антиамилоидогенного действия, удерживающего под контролем программу апоптоза (Calissano et al., 2010a, b). NGF также выполняет модулирующую роль, воздействуя на специфические не-нейрональные клетки нейро-иммуно-эндокринной системы (Aloe and Chaldakov, 2013). NGF и родственные ему рецепторы (высокоаффинный тирозинкиназный рецептор TrkA и низкоаффинный панрецептор p75), в дополнение к их классическому распределению в холинергических базальных ядрах переднего мозга, а также в корковом и гиппокампальном регионах ЦНС, также экспрессируется в различных глазных жидкостях и тканях, таких как водянистая жидкость/стекловидное тело, задняя линза, сетчатка и зрительный нерв (Micera et al., 2007). Дисбаланс между NGF-зависимым, TrkA-опосредованным выживанием, действием роста и p75NTR-опосредованной активацией апоптоза/ингибирующего роста пути причинно связан с началом и/или развитием нескольких нейродегенеративных заболеваний как ЦНС, так и ПНС (Micera et al. , 2004; Cuello et al., 2007, 2010; Garcia et al., 2017), в том числе AD (Sofroniew et al., 2001; Schulte-Herbruggen et al., 2008; Cattaneo and Calissano, 2012) и AMD (Ламбиаз и др., 2009 г.; Телегина и др., 2019; Эспозито и др., 2021). Ввиду его сильного нейропротекторного и регенеративного действия как in vitro , так и in vivo , доставка NGF в мозг и глаза всегда изучалась с терапевтическими целями при церебральных и экстрацеребральных (ретинальных) нейродегенеративных заболеваниях, включая БА и ВМД. Гупта и др., 2016). Тем не менее, клинические преимущества терапии NGF для головного мозга ограничены его неспособностью обходить ГЭБ и достигать ЦСЖ 9.0869 через желудочки головного мозга, плохой фармакокинетический профиль и ноцицептивные нежелательные побочные эффекты из-за широкого распределения его рецепторов в интратекальном пространстве (Eriksdotter Jönhagen et al., 1998). Все эти фармакологические аспекты NGF резко снижают его эффективность и безопасность при введении in vivo . Для достижения церебральной долговременной доставки NGF в биологически активных терапевтических дозах было использовано несколько подходов, позволяющих обеспечить замедленное высвобождение/нацеливание NGF как в головной мозг, так и в глаза. Однако, начиная с первоначальных попыток прямой инъекции, классические пути на основе генов и клеток наряду с более инновационными нанотехнологическими стратегиями, включая высвобождение с помощью носителя, системы доставки на основе полимеров и инкапсулированных клеток (ЭК), наночастицы и квантовые точки – столкнулись с рядом препятствий, прежде чем стали пригодными для лечения церебральных и экстрацеребральных симптомов у пациентов, страдающих БА и, возможно, ВМД. Основные терапевтические подходы к доставке NGF будут обсуждаться в следующих разделах.

  Прямая внутримозговая инфузия NGF

  На сегодняшний день местные и прямые интрацеребровентрикулярные (ICV) инъекции NGF в непосредственной близости от холинергической нейрональной сомы, расположенной в базальных отделах переднего мозга ЦНС, осуществляются путем имплантации фибробластов или нейронов-предшественников, генетически модифицированных для секретируют NGF или путем доставки NGF-экспрессирующего аденоассоциированного вируса как на животных моделях, так и в ранних клинических испытаниях (Fischer et al. , 1987; Olson et al., 1992; Seiger et al., 19).93; Эриксдоттер Йонхаген и др., 1998). Взрослые холинергические нейроны успешно спасаются от дегенерации с помощью доставки NGF ICV, а восстановление мнемонических данных значительно поддерживается 90 869 in vivo 90 870 после введения этого нейротрофина (Tuszynski et al., 1990, 2005, 2015; Markowska et al., 1994, 1996). ; Мартинес-Серрано и др., 1995; Кастель-Барт и др., 1996; Кляйн и др., 2000; Бишоп и др., 2008). Внутрипаренхиматозное введение рекомбинантного белка NGF в участки, прилегающие к дегенерирующим телам холинергических клеток грызунов, является эффективным и хорошо переносимым, по крайней мере, до 2-недельного периода лечения (Tuszynski, 2000; Pizzo and Thal, 2004).

  Периферическое введение NGF с использованием назального и внутриглазного введения

  Несмотря на то, что первоначальное улучшение холинергических функций после прямого внутримозгового введения NGF in vivo оказалось обнадеживающим, проявления нежелательной боли в спине и потеря веса наряду с низкая диффузия препарата в мозг побудила исследователей и компании отказаться от этого пути введения по терапевтическим причинам (Faustino et al. , 2017; Mitra et al., 2019).). Таким образом, периферическое интраназальное введение (INS) обеспечило альтернативный подход к нацеливанию значительного количества NGF непосредственно в мозг через обонятельный путь, особенно в модели на грызунах (Cattaneo et al., 2008). Используя преимущества уникальных анатомических связей обонятельного и тройничного нервов, соединяющих слизистую оболочку носа и ЦНС, доставка ИНС обеспечивает область поглощения с высокой васкуляризацией, способствующую быстрому проникновению NGF, но не устраняет возникновение его побочных эффектов. Более того, длительная ИНС препарата вызывает повреждение слизистой оболочки носа за счет изменения мукоцилиарной активности (Malerba et al., 2011; Zhu et al., 2012). С другой стороны, более поздние исследования подчеркнули интересную возможность того, что экзогенный ФРН (оФРН), вводимый в глаза, способен оказывать нейропротекторное и/или регенеративное действие на сетчатку и ее проекции головного мозга, таким образом, представляя инновационный, безопасный и неэффективный метод. инвазивный вариант лечения пораженных пациентов в системе глаз-мозг (Di Fausto et al., 2007; Lambiase et al., 2007; Tirassa et al., 2018). Кроме того, сравнительные исследования, проведенные на взрослых и старых трансгенных мышах, анти-NGF AD11 (животная модель, характеризующаяся нейропатологией, подобной болезни Альцгеймера, после хронической депривации, опосредованной антителами к NGF), ясно продемонстрировали, что глазное введение менее эффективно, чем интраназальное введение, для защиты холинергических нейронов. и предотвратить поведенческие нарушения, даже при использовании в более высоких дозах (Capsoni et al., 2009).; Ковачеуш и др., 2009). Аналогичным образом, интраназальная доставка NGF значительно улучшает клинический исход у детей с неврологическими нарушениями после черепно-мозговой травмы (ЧМТ; Chiaretti et al., 2017).

  Генно- и клеточно-опосредованная доставка NGF

  Различные подходы, направленные на прямое введение экзогенного NGF в мозг с благоприятными результатами, недавно были реализованы с помощью генной и клеточной терапии (Faustino et al. , 2017; Mitra и др., 2019 г.). В связи с этим доклинические и клинические исследования доказали, что стереотаксическая хирургическая доставка CERE-110 — вектора на основе AAV серотипа 2, кодирующего NGF человека, — в базальное ядро ​​Мейнерта является надежной и точной нейропротективной стратегией, в значительной степени оказывающей нейровосстановительное действие. для большой части холинергических нейронов, локализованных в поражении бахромки-свода крысы, в моделях старых обезьян и у пациентов-людей (Bishop et al., 2008; Mandel, 2010). К сожалению, предварительные клинические исследования, предназначенные для оценки фактической безопасности и эффективности длительного введения CERE-110 у субъектов, страдающих ранней и умеренной БА (Rafii et al., 2014), не дали обнадеживающих результатов. Как сообщалось в недавно опубликованном клиническом испытании фазы II, не было обнаружено значительного клинического спасения при использовании векторов AAV, экспрессирующих NGF человека, на 49зарегистрировали пациентов с диагнозом БА, которые подверглись внутримозговым инъекциям AAV-NGF или ложной хирургии соответственно (Rafii et al. , 2018). Параллельно с этими результатами, после 1-летней доставки лентивирусного гена NGF в холинергические базальные отделы переднего мозга не было ни системной утечки NGF, ни появления анти-NGF антител, ни активации пагубного нейровоспалительного ответа в головном мозге с болью в спине или потерей веса. был обнаружен у пожилых приматов (Nagahara et al., 2009). Хотя в процедурах генной терапии используется рекомбинантный AAV, в котором вирусные гены для саморепликации и включения генетического материала в хромосомную ДНК были делетированы, невозможность изменения дозировки и/или прерывания лечения после начала лечения наряду с потенциальной токсичностью и иммуногенностью имеет большое значение. выразил обеспокоенность по поводу практичности, пригодности и полезности его применения. Чтобы преодолеть ограничения прямой доставки генов с помощью вирусного вектора, 9Также оценивалась генная терапия 0869 ex vivo . Доказано, что нейронные стволовые клетки (НСК), трансдуцированные человеческим NGF с использованием вектора AAV2, при трансплантации в кору головного мозга крыс с когнитивными нарушениями, подвергающихся хронической инфузии ICV ингибитора серин/треонинпротеинфосфатазы (PP) окадаевой кислоты, успешно интегрируются в мозг хозяина и для улучшения когнитивных функций после трансплантации (Wu et al. , 2008). Линия NSC, сверхэкспрессирующая ген холин-ацетилтрансферазы (ChAT) человека, восстанавливает дефицит обучения/памяти и повышает уровни ацетилхолина (ACh) в ЦСЖ при трансплантации в мозг крыс экспериментально индуцированной модели AD, в которой применение этилхолина иприта азиридиния иона (AF64A) специфически инактивирует холинергические нервы. Интересно, что трансплантированные НСК человека ChAT мигрируют в различные области мозга, включая кору головного мозга, гиппокамп, стриатум и перегородку крысы с AD, пораженной AF64A-холинотоксином, и успешно дифференцируются в жизнеспособные и функциональные нейроны, а также астроциты (Park et al., 2012). ).

  Опосредованное переносчиком замедленное высвобождение NGF

  Биодоставка инкапсулированных клеток представляет собой инновационную стратегию, включающую in vitro генно-инженерную клеточную линию человека, которая растет на полимерном каркасе за полупроницаемым фильтром и непрерывно высвобождает небольшое, но достаточное количество терапевтического белка непосредственно в локализованную область клеток головного мозга. Этот метод сочетает в себе возможности генной терапии с преимуществами имплантируемого и извлекаемого устройства, действующего как настоящий биологический микронасос. В этом отношении трансплантаты полимерных ЭК, модифицированных для высвобождения NGF, задерживают и/или предотвращают дегенерацию аксотомированных холинергических нейронов в базальных отделах переднего мозга грызунов, а также старых обезьян (Hoffman et al., 19).93; Эмерих и др., 1994; Кордауэр и др., 1994; Линднер и др., 1996). Имплантация инкапсулированного NsG0202, клинического устройства, содержащего клеточную линию, секретирующую NGF (NGC-0295), полученную из клеточной линии RPE человека, хорошо переносится в базальный передний мозг геттингенских мини-свиней до 12 месяцев, что приводит к увеличению NGF. уровни в окружающих тканях (Fjord-Larsen et al., 2010; Wahlberg et al., 2012). Устройства биодоставки EC-NGF, нацеленные на базальные отделы переднего мозга пациентов с имплантированным БА ( n = 6) безопасны в 12-месячном исследовании, что привело к улучшению когнитивных функций, оцениваемому по шкалам клинической оценки, ЭЭГ, МРТ и позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) (Eriksdotter-Jönhagen et al. , 2012). Тем не менее, несколько недостатков, таких как инвазивный характер процедур, требующих госпитализации и нейрохирургического вмешательства, а также их высокая стоимость, препятствуют использованию как генной, так и клеточной терапии в качестве вмешательств для достижения устойчивого и контролируемого высвобождения NGF в мозг. . Прогресс в области терапевтических стратегий NGF был достигнут благодаря современной разработке внутримозговых имплантатов, состоящих из биосовместимых, синтетических и природных полимеров, включая поли(этилен-ко-винилацетат) (EVAc), поли(D,L-лактид- когликолевая кислота) (PLGA), полианионы (например, гепарин, сульфат декстрана, желатин) и поликатионные или полианионные гидрогели, которые имеют различную форму и площадь поверхности для доставки высоких и локализованных доз этого нейротрофина в мозг (Hoffman et al. ал., 1990; Пауэлл и др., 1990; Джонсон и др., 2008 г.; Ян и др., 2009 г.; Сонг Б. и др., 2012; Хайнс и Каплан, 2013). Наночастицы были исследованы совсем недавно из-за их многочисленных преимуществ, включая малый размер (наноразмеры), высокую растворимость, многофункциональность, улучшенные транспортные свойства и фармакокинетический профиль, повышенную проницаемость и удерживание. Эти параметры значительно улучшают проникновение лекарственного средства в ткани через капилляры, а также повышают его эффективную доставку к целевым участкам, тем самым обеспечивая более сильнодействующее лекарственное средство для пациентов. Липосомы, полимерные мицеллы, дендримеры, магнитные наночастицы и квантовые точки, функционализированные NGF, эффективно доставляют этот нейротрофин как в культуре нервных клеток, так и в животной модели болезни Альцгеймера, что приводит к росту нейритов, уменьшению накопления церебрального Aβ, восстановлению холинергических функций, улучшению жизнеспособность и нейропротекция (Angelova et al., 2013; Zhao et al., 2016; Faustino et al., 2017; Marcus et al., 2018; Mitra et al., 2019).; Този и др., 2020).

  Таким образом, ключевая роль NGF в развитии, росте, поддержании и пластичности ЦНС и ПНС, как в норме, так и при патологии, представляет собой серьезное обоснование и стимул для продвижения инновационных методов для обеспечения его локализованного и точно модулированного доставки к тканям-мишеням.

  Глазное введение NGF как многообещающий терапевтический подход для противодействия дегенерации глаза и мозга как при патологии ВМД, так и при патологии БА

  Независимая трофическая и нейропротекторная роль NGF в сетчатке, зрительном нерве и зрительной области головного мозга, а также его прямые и непрямые проекции на лимбические структуры, включая холинергический гиппокамп и перегородку, в значительной степени задокументированы на различных моделях животных и в парадигмах сетчатки. травмы и заболевания (Micera et al., 2004; Cattaneo and Calissano, 2012; Aloe et al., 2015; Garcia et al., 2017; Esposito et al., 2021).

  В частности, при окислительном стрессе и воспалительных состояниях, подобных тем, которые возникают на ранних стадиях как при ВМД, так и при БА, активность протеазы матриксной металлопротеиназы-7 изменяется в глазах, вызывая локальное накопление proNGF и сопутствующее снижение зрелого NGF с последующими изменениями в экспрессии и функции его рецепторов (т. е. рецептора выживания TrkA и рецептора нейротрофина p75NTR). Таким образом, хотя до сих пор неясно, связана ли гибель глазных нейронов с отсутствием нейротрофической поддержки или нарушением его сигнальных событий, независимо от уровня самого фактора роста, в офтальмологических клинических испытаниях использовались преимущества хорошо известного антиапоптотического действие NGF на замедление и/или остановку потери зрения в результате гибели поврежденных RGC или фоторецепторов (Pardue and Allen, 2018; Hill et al., 2021). Убедительные экспериментальные данные подтвердили регенеративную роль NGF в выживании ганглиозных клеток сетчатки в различных животных моделях с пересечением зрительного нерва, ишемическим повреждением, глазной гипертензией и глаукомой (Roberti et al., 2014). Впечатляющий фармакологический потенциал этого нейротрофина при офтальмологических заболеваниях был недавно обнаружен Guo et al. (2020), сообщающие, что местное применение рекомбинантного NGF человека (rh-NGF) значительно снижает апоптоз RGC in vivo после частичной перерезки зрительного нерва (pONT) путем защиты их сомы и аксонов, вероятно, через ретробульбарный путь (Guo et al. , 2020). Интравитреальное введение rhNGF противодействует дегенерации RGC, происходящей в течение 2 недель после раздавления зрительного нерва (ONC), путем снижения p75NTR и proNGF и усиления фосфорилирования TrkA и его внутриклеточных сигналов на уровне сетчатки (Mesentier-Louro et al., 2019), в соответствии с предыдущими результатами на другой животной модели заболевания сетчатки, такой как наследственный пигментный ретинит (RP) (Sacchetti et al., 2017). Положительное влияние NGF на поврежденный глаз также было подтверждено в экспериментальной парадигме RP после ретробульбарной инъекции (Lenzi et al., 2005) или у пострадавших пациентов после введения глазных капель (Falsini et al., 2016b). Рандомизированное двойное слепое клиническое исследование II фазы, направленное на проверку зрительных функций у 18 пациентов в возрасте от 2 до 23 лет со стабильным заболеванием и тяжелой степенью слепоты, вызванной глиомой, доказало, что глазная инстилляция NGF защищает зрительный путь от нарушений зрения, связанных с глиомой. при отсутствии каких-либо явных побочных эффектов (Falsini et al., 2016a).

  Что еще более интересно, растущее число экспериментальных и клинических исследований показало, что введение ФРН в различные участки глаза может быть подходящим средством для передачи ФРН и/или активации его нижестоящих сигналов в головной мозг (Eftimiadi et al., 2021). Таким образом, повышение доступности эндогенного NGF после его внутриглазной (интравитреальной или периокулярной) экзогенной инъекции и/или топической инстилляции (рис. 2) в настоящее время используется в качестве безопасного неинвазивного подхода для успешного противодействия нейродегенерации сетчатки и даже головного мозга, лежащей в основе клинические признаки фенотипов AMD и AD (Tirassa et al., 2018; Mitra et al., 2019). Соответственно, при местном введении на животных моделях NGF становится доступным для сетчатки и зрительного нерва и проявляет нейропротекторные и/или регенеративные свойства в проекциях системы глаз-мозг, включая также базальное ядро ​​и перегородку (Lambiase et al. , 2005). , 2007). Локальное применение капель NGF с использованием глазной поверхности индуцирует повышение экспрессии рецепторов NGF и иммунореактивности ChAT (холинергических маркеров) в химически поврежденных базальных нейронах переднего мозга взрослых крыс, указывая на то, что глазное применение NGF каким-то образом влияет на клетки головного мозга (Di Fausto et al. al., 2007; Lambiase et al., 2007). В соответствии с этим вывод о том, что однократного введения раствора ФРН в глаза достаточно для усиления распределения Ki67-позитивных клеток (маркер пролиферативных клеток), также экспрессирующих рецепторы нейротрофина р75, в пролиферирующем слое субвентрикулярной зоны (СВЗ), дополнительно подтверждает возможность глазного применения NGF для усиления развития и созревания нейронов-предшественников в ЦНС (Tirassa, 2011). Иммуногистохимические исследования показали, что закапывание NGF в виде глазных капель увеличивает в зависимости от времени иммунореактивность c-fos (маркеры активации нейронов) в нескольких областях лимбической системы, а также в первичных зрительных центрах крыс (Calza et al. др., 2011). Кроме того, улучшение остроты зрения и электрофункциональных параметров было обнаружено в 94-летняя девочка с ВМД через 3 месяца после начала лечения NGF и при отсутствии каких-либо побочных эффектов в течение 5 лет наблюдения (Lambiase et al., 2009). Таким образом, несмотря на внутренние ограничения, обусловленные правильной физиологией глаза (обмен слезы, носослезный дренаж, рефлекторное моргание, глазные статические и динамические барьеры), которые затрудняют более глубокое проникновение лекарства, возможность использования в обычной клинической практике глазного пути для достижения неинвазивное распространение нескольких лекарственных средств, включая NGF, в терапевтических концентрациях для мозга вызывает все больший интерес у ученых-офтальмологов (Patel et al., 2013; Esposito et al., 2021). Появление инновационных нанотехнологий, новых методик и устройств (наночастицы, наносуспензии, липосомы, дендримеры, гелеобразующие системы in situ , внутриглазные имплантаты и микроиглы), предназначенные для преодоления глазных барьеров и побочных эффектов, связанных с обычными местными каплями, в настоящее время обеспечивают более продолжительное высвобождение лекарственного средства и улучшенную целевую специфичность (Patel et al. , 2013). Кроме того, недавняя разработка генно-инженерного варианта NGF, обладающего биологической активностью и уменьшенным болевым эффектом (безболезненный NGF), еще больше открывает расширяющуюся панораму его применения посредством введения глазных капель (Malerba et al., 2015; Testa et al., 2021).

  Рисунок 2. Все участки глаза, протестированные для экспериментальной доставки ФРН, резюмированы следующим образом: (1) местное введение (закапывание глазных капель и применение эмульсии/геля) (зеленая маркировка), (2) инъекции в стекловидное тело (офтальмологические растворы/ суспензии, имплантаты и нанотехнологии) и (3) периокулярное введение (имплантаты или инъекции) в задний сегмент. Периокулярный путь включает субконъюнктивальные, субтеноновые, перибульбарные и ретробульбарные места инъекции. За исключением системного пути, все остальные были протестированы на NGF и анти-NGF как на экспериментальном, так и на клиническом уровнях. Местное введение на самом деле является обычной процедурой при определенных глазных заболеваниях. Выделено красным: наши будущие направления на экспериментальных животных, включая комбинированную интравитреальную инъекцию анти-VEGF/NGF или использование наночастиц NGF, наслоенных в витреальную камеру. В таблице приведены различные способы введения NGF в глаза, в экспериментальной модели и у людей.

  В совокупности эти недавние и многообещающие результаты in vivo подчеркивают, что защитное и репаративное действие NGF, используемого в виде глазных капель, не только ограничивается основными областями зрения, но также распространяется на другие центральные мишени сетчатки, включая структуру переднего мозга. (Кальза и др., 2011; Тирасса, 2011). Кроме того, эти исследования поощряют исследования клинических эффектов терапии NGF для лечения нейродегенеративных заболеваний, характеризующихся дисбалансом пути передачи сигнала NGF/TrkA в глазу и головном мозге, включая AMD и AD соответственно (Mufson et al., 2008; Aloe et al., 2015; Canu et al., 2017; Esposito et al., 2021).

  Основные микроэлементы: диагностические перспективы при БА и ВМД

  Общие физиопатологические аспекты, связывающие БА и ВМД, не только имеют важное терапевтическое значение, но также могут дать дополнительные сведения о разработке новых биомаркеров для обоих заболеваний. Кроме того, поскольку дегенеративные изменения сетчатки проявляются раньше, чем соответствующие изменения обнаруживаются в головном мозге, количественная оценка глазных биомаркеров будет способствовать (i) диагностике БА, а также ВМД на их самых ранних стадиях, когда терапия с большей вероятностью будет эффективна для остановки/замедления симптоматика и (ii) неинвазивный мониторинг прогрессирования заболевания (Micera et al., 2019; Онг и др., 2019). В этом контексте появляется все больше данных о том, что нарушение гомеостаза основных микроэлементов, а именно, как истощение, так и избыток меди (Cu), железа (Fe) и цинка (Zn), вызывает серьезное повреждение нейронов и причинно связано при различных нейродегенеративных заболеваниях и заболеваниях сетчатки, включая БА и ВМД (Bush, 2013; Faller et al., 2013; Micera et al., 2019).

  При БА дисбаланс Cu очевиден и связан с неправильным размещением металла из клеточных и тканевых компартментов: метааналитические исследования показали, что уровни Cu снижаются в мозге при БА и повышаются на периферии, что предполагает нарушение контроля гомеостаза Cu при заболевании (Mathys and White, 2017). Повышенные значения Cu в сыворотке и пониженные значения Cu в головном мозге связаны с повышенным уровнем Cu, не связанного с белками, и в первую очередь с церулоплазмином (основным белком Cu в сыворотке) в общем кровотоке: этот компонент Cu, называемый нецерулоплазминовым Cu, также известная как «свободная» медь, является установленным маркером болезни Вильсона, парадигмальной болезни токсикоза/накопления меди. Нецерулоплазмин Cu представляет собой обменный низкомолекулярный и фильтруемый компонент Cu в кровотоке, который токсичен при превышении определенного предела и может проходить через ГЭБ и распределяться в паренхиме головного мозга (Choi and Zheng, 2009).; Сквити, 2012 г.; Кепп и Сквитти, 2019 г.). Aβ40 и Aβ42 представляют собой гибкие небольшие структуры α-спирали и β-листа, представляющие большинство форм Aβ в мозге при БА. Они могут связывать Cu(I/II) с соответствующими эффектами в инициировании процессов агрегации Aβ (Squitti, 2012; Mathys and White, 2017; Kepp and Squitti, 2019). Связывание меди придает Aβ окислительно-восстановительную активность (Squitti et al., 2017), которая влияет на жизнеспособность нейронов (White et al., 1999). Недавно была выдвинута гипотеза, что дисфункция Cu в стареющем человеческом мозге может развиваться как постепенное перемещение Cu из пулов, прочно связанных с белками, в пулы слабо связанных ионов металлов, участвующих в окислительном стрессе с усилением функции, связанном с пептидами Aβ. сдвиг, который может быть вызван химическим старением (Kepp and Squitti, 2019). Потеря Cu, прочно связанной с белками, может быть связана с потерей производства энергии и антиоксидантной функции в нейронных клетках, двух важных факторов нейродегенерации AD (Kepp and Squitti, 2019). Нецерулоплазмин Cu хорошо вписывается в эту конструкцию, поскольку он представляет собой слабосвязанную форму Cu в общем кровотоке и, как было показано, является потенциальным прогностическим биомаркером для перехода от легких когнитивных нарушений (MCI) к симптоматической AD, типичным примером которой является дисбаланс меди (Squitti). и др., 2014; Роззини и др., 2018; Сенси и др., 2018). При AD нецерулоплазмин Cu достигает значений, сходных с болезнью Вильсона (Squitti et al., 2018), и продемонстрировал достаточную чувствительность при определении того, какие люди с MCI будут конвертироваться в Cu-AD (Squitti et al., 2014), и высокую специфичность. (95%) при выявлении пациентов с Cu-AD из-за воздействия меди (Squitti et al., 2017) в соответствии с доклиническими моделями заболевания (Sparks and Schreurs, 2003; Singh et al., 2013; Yu et al. , 2018; Хсу и др., 2019). Недавно несколько исследований показали, что нецерулоплазмин Cu может служить биомаркером стратификации для подгруппы пациентов с AD (Kepp and Squitti, 2019). Эта особенность, называемая Cu-AD (Squitti et al., 2017), кажется специфичной для подгруппы (50–60 %) пациентов с AD и характеризуется тем, что она является носителем селективных вариантов гена ATP7B (Squitti et al., 2013). ), а также наличием специфической корковой активности и дефицитом нейровизуализации (Kepp and Squitti, 2019). ).

  В последние годы дисфункция железа тесно связана с патогенезом БА. Известно, что дисбаланс Fe и метаболизм Aβ синергетически регулируются при нейродегенерации и могут способствовать клеточным процессам, которые могут привести к развитию AD, указывая на центральную роль дисгомеостаза Fe в патологии AD. Недавно были выделены потенциальные биомаркеры, связанные с дисбалансом железа: ферритин, как в плазме, так и в спинномозговой жидкости, как было показано, обладает потенциалом в различении пациентов с БА на доклинической стадии, классифицируемых как низкая и высокая неокортикальная нагрузка бета-амилоидом, до когнитивных нарушений. нарушения (Goozee et al., 2018). Высокие уровни ферритина указывают на увеличение количества Fe в спинномозговой жидкости и головном мозге, что может быть связано с ферроптозом, железозависимой гибелью клеток, возникающей в результате накопления перекисей липидов и регулируемой глутатион (GSH) пероксидазой 4 (Acevedo et al. , 2019). Недавнее исследование показало очень интересное теоретическое значение аномалий железа, связанных с началом и прогрессированием болезни Альцгеймера (Ayton et al. , 2021). Метаболизм Fe и Cu взаимосвязан в физиологии и, безусловно, связан с БА (Squitti et al., 2010). Церулоплазмин является примером перекрестного белка между балансом Cu и Fe, поскольку он является основным белком Cu в организме и контролирует окислительное состояние Fe: дисбаланс одного из двух металлов влияет на другой (Siotto et al., 2016). Было показано, что в соответствии с нарушениями баланса меди и железа церулоплазмин в спинномозговой жидкости предсказывает снижение когнитивных функций и атрофию головного мозга у людей с фоновой патологией Aβ (Diouf et al., 2020). Высокий уровень церулоплазмина и активация системы церулоплазмин:трансферрин (Cp:Tf), одной из основных антиоксидантных систем, действующих в общем кровообращении, были связаны с ухудшением когнитивных функций и тяжелой медиальной атрофией височной доли, подтверждая мнение о том, что местное железо накопление в областях мозга, критических для БА, может быть строго связано с системными изменениями Fe (Squitti et al. , 2010). Недавно была обнаружена еще одна точка конверсии между метаболизмом меди и железа в связи с потерей уровня GSH при БА. GSH является одной из основных эндогенных систем поглотителей свободных радикалов в головном мозге, действуя как косубстрат в реакциях, катализируемых пероксидазой GSH (Pinnen et al., 2011). Потеря GSH в мозге связана с когнитивной дисфункцией (Currais and Maher, 2013) и связана с дисбалансом Cu. Это было в основном подчеркнуто в доклинических моделях БА, вызванной воздействием Cu: высокие уровни Cu и холестерина вызывают агрегацию Aβ и образование бляшек в гиппокампе и височной коре, а также ухудшают обучение и память, повторяя, таким образом, нарушения, характерные для умственной деменции (Yao et al., 2018).

  Гомеостатический дисбаланс цинка считается движущей силой нейродегенеративных процессов, в первую очередь связанных с окислительным стрессом и старением мозга (Capasso et al., 2005; Frazzini et al., 2006). Мета-анализ показал несколько сниженный уровень цинка при БА (da Silva et al. , 2014; Ventriglia et al., 2015; Wang et al., 2015). Гипотетическая роль этого металла в патологии болезни Альцгеймера была связана с нейротоксичностью, вызванной митохондриальной продукцией АФК и нарушением метаболической ферментативной активности (т. , 2017; Кабир и др., 2021). Терапия цинком, используемая при болезни Вильсона, эффективно снижает уровни нецерулоплазминовой меди: это предполагает потенциальное положительное влияние на замедление прогрессирования снижения когнитивных функций у подгрупп людей, у которых проявляются как когнитивные нарушения, так и признаки дисбаланса меди (Squitti et al., 2020) .

  В отношении ВМД имеются данные о том, что тяжелые металлы могут быть вовлечены в патогенез ВМД (Ugarte et al., 2013; Micera et al., 2019). Помимо отложения ионов металлов Fe, Cu и Zn во внеклеточных отложениях ВМД, недавние исследования показали накопление тяжелых интоксикантов металлов в тканях глаза и в общем кровотоке пациентов с ВМД (Aberami et al., 2019). Основные изменения металлов связаны с накоплением слабосвязанного Fe в РПЭ человека, в мембране Бруха и в фоторецепторах, расположенных в макуле (Biesemeier et al. , 2015; Dalvi et al., 2019).). Fe играет ключевую роль в физиологии сетчатки как кофактор нескольких процессов зрительной трансдукции: экспрессия трансферрина, ферритина и ферропортина повышается в макуле AMD (Baumann et al., 2017). Жесткий контроль Fe может предотвратить накопление прооксидантных и провоспалительных слабосвязанных частиц металла (Courtois et al., 2020). Чтобы противопоставить накоплению Fe в возрастной сетчатке пациентов с AMD, была предложена хелатная терапия Fe (Shu and Dunaief, 2018). Действительно, было показано, что лечение хелатором Fe деферипроном полезно для предотвращения дегенерации сетчатки (Song D. et al., 2012; Cui et al., 2020). Однако было показано, что некоторые хелаторы (дефероксамин B) вызывают побочные эффекты (Micera et al., 2019).). Недавно было продемонстрировано, что интравитреальная инъекция трансферрина, природного хелатора железа, оказывает нейропротекторное действие против окислительного стресса при дегенерации сетчатки: после инъекции в стекловидное тело трансферрин быстро проникает в сетчатку и накапливается в фоторецепторах и в ПЭС, защищая функцию сетчатки от слабосвязанное Fe (Picard et al. , 2015). В соответствии с предыдущими данными (Micera et al., 2019), новые результаты показывают, что Cu увеличивается в хориоидальном РПЭ при ВМД. В отличие от тенденций, связанных с Fe и Cu, Zn, по-видимому, снижается в возрастной сетчатке, и добавление Zn было предложено для лечения AMD (Gilbert et al., 2019).). По данным исследования возрастных заболеваний глаз (AREDS; Исследовательская группа по изучению возрастных заболеваний глаз (AREDSRG), 2000; Chew et al., 2015; Seddon et al., 2016). ): ежедневный прием препарата, состоящего из 500 мг витамина С, 400 МЕ витамина Е, 25 мг цинка, 2 мг меди, 10 мг лютеина и 2 мг зеаксантина (AREDS и AREDS2), был эффективен для замедления прогрессирования ВМД (Kim et al. ., 2016). Кокрановские обзоры поддерживают использование цинка для замедления прогрессирования ВМД и потери зрения (Evans and Lawrenson, 2017; Micera et al., 2019).). Помимо исследований основных микроэлементов, все больше исследований проводится по циркулирующим или локальным концентрациям опьяняющих тяжелых металлов, в основном связанных с факторами риска окружающей среды или образа жизни. Признано, что факторы окружающей среды и образа жизни влияют на баланс микроэлементов в организме, и, в частности, это происходит в сетчатке в основном из-за окислительного стресса, возникающего в результате воздействия солнечных лучей на макулярные ткани и локального или системного воздействия окислительных стрессоров, включая дым. В этом направлении исследований важные результаты были получены в основном для кадмия (Cd), который в большинстве этих исследований был повышен у пациентов с ВМД, особенно среди курящих (Kim et al., 2016; Wu et al., 2016). и др., 2014; Гюнгор и др., 2018). Эти результаты согласуются с результатами гистологических исследований, показывающих накопление Cd в сетчатке и в ПЭС, особенно у курильщиков (Wills et al., 2008). Предполагаемые механизмы поглощения Cd сетчаткой включают транспортеры цинка (ZIP4 и ZIP8) с высоким сродством к Cd (Girijashanker et al., 2008). Исследования циркулирующих интоксикационных тяжелых металлов также показали повышенный уровень свинца (Pb) в крови (Güngör et al. , 2018). Более высокие уровни Pb и Cd в крови при ВМД (Güngör et al., 2018; Heesterbeek et al., 2020) вместе с повышенным уровнем бария (Ba) были обнаружены при неоваскулярной ВМД (236 пациентов с неоваскулярной ВМД по сравнению с 236 пациентами того же возраста). контроля). Наоборот, концентрация хрома (Cr) уменьшилась. Интересно, что более высокие концентрации Cd были обнаружены в основном у курильщиков. На этом основании было постулировано, что профилактические стратегии, направленные на снижение воздействия Cd, снижают бремя AMD, в первую очередь направленные на отказ от курения (Heesterbeek et al., 2020).

  Заключение

  Болезнь Альцгеймера и ВМД являются дегенеративными заболеваниями головного мозга и сетчатки, заболеваемость которыми увеличивается во всем мире из-за увеличения продолжительности жизни. AMD и AD имеют несколько общих клинических и патологических аспектов, включая накопление и агрегацию Aβ, окислительный стресс, воспаление и изменения в местных поддерживающих/регуляторных действиях NGF. Основываясь на этом сходстве и принимая во внимание убедительные доказательства того, что NGF обладает регенеративным действием как на мозг, так и на сетчатку, назначение этого нейротрофина в качестве общего терапевтического средства и нейрозащитной стратегии при БА может открывать все больше возможностей. и АМД. В настоящее время предпринимаются большие усилия для повышения эффективности терапии на основе NGF путем изучения новых, безопасных и надежных путей его доставки в мозг и глаза, которые в конечном итоге оцениваются в доклинических и клинических испытаниях. Изменения в системном и глазном уровнях основных микроэлементов в настоящее время оцениваются как диагностические и / или даже прогностические биомаркеры для будущей точной медицины как AD, так и AMD.

  Вклад авторов

  GA, RS и AM разработали и написали рукопись. VL, BB, MV и PC внесли свой вклад в данные, текст и отредактировали рукопись. Все авторы внесли свой вклад в статью и одобрили представленную версию.

  Финансирование

  Эта работа была поддержана (частично) фондами Fondo Ordinario Enti (FOE D.M 865/2019) в рамках соглашения о сотрудничестве между Итальянским национальным исследовательским советом и EBRI (2019–2021) и Regione Lazio, POR. FESR Lazio 2014-2020, «Progetti di Gruppi di Ricerca 2020» (Determinazione dirigenziale n.G08487 del 19август 2020 г.) до Джорджии. VL поддерживается стипендией для докторантов от Operatori Sanitari Associati (OSA). AM частично поддерживается Министерством здравоохранения Италии (RC2765949) и 5xMille 2016 для Fondazione Bietti. Спонсоры не принимали участия в разработке исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи.

  Конфликт интересов

  Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

  Примечание издателя

  Все утверждения, изложенные в этой статье, принадлежат исключительно авторам и не обязательно представляют претензии их дочерних организаций или издателя, редакторов и рецензентов. Любой продукт, который может быть оценен в этой статье, или претензии, которые могут быть сделаны его производителем, не гарантируются и не поддерживаются издателем.

  Благодарности

  BB и AM выражают благодарность Fondazione Roma (Италия) за постоянную поддержку. Большое спасибо Анжелике Наполи за рисунок 2. Мы также благодарны Дотту. Egidio Stigliano за критическое прочтение рукописи и предложения.

  Ссылки

  Аберами С., Нихалашри С., Бхаратсельви М., Бисвас Дж., Сулочана К. Н. и Корал К. (2019). Концентрации элементов в сосудистой оболочке РПЭ и сетчатке глаза человека с возрастной дегенерацией желтого пятна. Экспл. Глаз Res. 186:107718. doi: 10.1016/j.exer.2019.107718

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Абельнур А., Кам Дж. Х., Эльнашарти М. А., Сайед-Ахмед А. и Джеффри Г. (2016). Отложение бета-амилоида и накопление фосфорилированного тау являются ключевыми особенностями стареющих хориоидальных сосудов в модели дегенерации сетчатки с нокаутом фактора комплемента H. Экспл. Глаз Res. 147, 138–143. doi: 10.1016/j.exer.2016.05.015

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Асеведо К., Шашанк М., Опазо К. М. и Буш А. И. (2019). Редокс-активные металлы при нейродегенеративных заболеваниях. J. Biol. неорг. хим. 24, 1141–1157. doi: 10.1007/s00775-019-01731-9

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Исследовательская группа по изучению возрастных заболеваний глаз (AREDSRG) (2000). Факторы риска, связанные с возрастной дегенерацией желтого пятна. Исследование случай-контроль в исследовании возрастных заболеваний глаз: Отчет об исследовании возрастных заболеваний глаз, номер 3. Офтальмология 107, 2224–2232. doi: 10.1016/S0161-6420(00)00409-7

  CrossRef Полный текст | Google Scholar

  Алоэ Л. и Чалдаков Г. Н. (2013). Многократная жизнь фактора роста нервов: дань уважения Рите Леви-Монтальчини (1909–2012). Балкан Мед. Дж. 30, 4–7. doi: 10.5152/balkanmedj.2013.003

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Алоэ Л., Рокко М. Л., Бальзамино Б. О. и Микера А. (2015). Фактор роста нервов: в центре внимания неврология и терапия. Курс. Нейрофармакол. 13, 294–303. doi: 10.2174/1570159×13666150403231920

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Амбати, Дж., и Фаулер, Б.Дж. (2012). Механизмы возрастной макулодистрофии. Нейрон 75, 26–39. doi: 10.1016/j.neuron.2012.06.018

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Андерсон Д. Х., Талага К. С., Ривест А. Дж., Бэррон Э., Хагеман Г. С. и Джонсон Л. В. (2004). Характеристика бета-амилоидных комплексов в друзах: отложения, связанные со старением и возрастной дегенерацией желтого пятна. Экспл. Глаз Res. 78, 243–256. doi: 10.1016/j.exer.2003.10.011

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Ангелова А. , Ангелов Б., Дрекслер М. и Лесье С. (2013). Доставка нейротрофинов с использованием нанотехнологий. Препарат Дисков. Сегодня 18, 1263–1271. doi: 10.1016/j.drudis.2013.07.010

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Ашок А., Сингх Н., Чаудхари С., Белламконда В., Критикос А. Э., Уайз А. С. и др. (2020). Дегенерация сетчатки и болезнь Альцгеймера: развивающаяся связь. Междунар. Дж. Мол. науч. 21:7290. doi: 10.3390/ijms21197290

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Этвуд, К.С., Мартинс, Р.Н., Смит, М.А., и Перри, Г. (2002). Состав сенильных бляшек и посттрансляционная модификация бета-амилоидного пептида и связанных с ним белков. Пептиды 23, 1343–1350. doi: 10.1016/S0196-9781(02)00070-0

  Полный текст CrossRef | Google Scholar

  Эйтон С., Портбери С., Калиновский П., Агарвал П., Диуф И., Шнайдер Дж. А. и др. (2021). Региональное железо головного мозга, связанное с ухудшением состояния при болезни Альцгеймера: большое когортное исследование и теоретическое значение. Болезнь Альцгеймера. 17, 1244–1256. doi: 10.1002/alz.12282

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Баллинджер С.В., Ван Хаутен Б., Джин Г.Ф., Конклин К.А. и Годли Б.Ф. (1999). Перекись водорода вызывает значительное повреждение митохондриальной ДНК в клетках РПЭ человека. Экспл. Глаз Res. 68, 765–772. doi: 10.1006/exer.1998.0661

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Барро Э., Броссас Дж. Ю., Куртуа Ю. и Третон Дж. А. (1996). Накопление делеций митохондриальной ДНК в сетчатке человека при старении. Инвест. Офтальмол. Вис. науч. 37, 384–391.

  Google Scholar

  Бэррон, М. Дж., Джонсон, М. А., Эндрюс, Р. М., Кларк, М. П., Гриффитс, П. Г., Бристоу, Э., и др. (2001). Митохондриальные аномалии стареющих макулярных фоторецепторов. Инвест. Офтальмол. Вис. науч. 42, 3016–3022.

  Google Scholar

  Бауманн Б., Стерлинг Дж., Сонг Ю., Сонг Д., Фруттигер М. , Гиллис М. и др. (2017). Условная абляция клеток Мюллера приводит к накоплению железа в сетчатке. Инвест. Офтальмол. Вис. науч. 58, 4223–4234. doi: 10.1167/iovs.17-21743

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Баумгарт М., Снайдер Х. М., Каррильо М. К., Фацио С., Ким Х. и Джонс Х. (2015). Резюме данных о поддающихся изменению факторах риска снижения когнитивных функций и деменции: популяционная перспектива. Болезнь Альцгеймера. 11, 718–726. doi: 10.1016/j.jalz.2015.05.016

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

  Битти С., Кох Х., Фил М., Хенсон Д. и Боултон М. (2000). Роль оксидативного стресса в патогенезе возрастной макулодистрофии. Surv. Офтальмол. 45, 115–134. doi: 10.1016/s0039-6257(00)00140-5

  CrossRef Full Text | Google Scholar

  Биземайер А., Йоруек Э., Эйбл О. и Шраермейер У. (2015). Накопление железа в мембране Бруха и меланосомах донорских глаз с возрастной макулодистрофией. Экспл. Глаз Res. 137, 39–49. doi: 10.1016/j.exer.2015.05.019

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Бишетти Л., Лучетти Э., Вергаро А., Мендуно П., Кагини К. и Парнетти Л. (2017). Ассоциации болезни Альцгеймера с дегенерацией желтого пятна. Фронт. Бионауч. (Элитное издание) 9, 174–191. doi: 10.2741/e794

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Бишоп К.М., Хофер Э.К., Мехта А., Рамирез А., Сун Л., Тушински М. и др. (2008). Терапевтический потенциал CERE-110 (AAV2-NGF): направленная, стабильная и устойчивая доставка NGF и трофическая активность на базальных холинергических нейронах переднего мозга грызунов. Экспл. Нейрол. 211, 574–584. doi: 10.1016/j.expneurol.2008.03.004

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Бласиак, Дж. (2020). Старение в патогенезе возрастной макулодистрофии. Сотовый. Мол. Жизнь наук. 77, 789–805. doi: 10.1007/s00018-019-03420-x

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Босколо Э., Фолин М., Нико Б., Гранди К., Мангьери Д., Лонго В. и др. (2007). Бета-амилоидная ангиогенная активность in vitro и in vivo . Междунар. Дж. Мол. Мед. 19, 581–587.

  Google Scholar

  Брукмейер Р., Джонсон Э., Зиглер-Грэм К. и Арриги Х.М. (2007). Прогнозирование глобального бремени болезни Альцгеймера. Болезнь Альцгеймера. 3, 186–191. doi: 10.1016/j.jalz.2007.04.381

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Бруни А.К., Бернарди Л. и Габелли К. (2020). От бета-амилоида к измененному протеостазу при болезни Альцгеймера. Старение Res. 64:101126. doi: 10.1016/j.arr.2020.101126

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Бух, Х. (2005). Заболеваемость возрастной макулопатией за четырнадцать лет и распространенность нарушений зрения и слепоты по конкретным причинам среди населения европеоидной расы: Копенгагенское городское глазное исследование. Акта Офтальмол. Сканд. 83, 400–401. doi: 10.1111/j.1600-0420.2005.thesis.x

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

  Буш, А.И. (2013). Металлическая теория болезни Альцгеймера. J. Alzheimers Dis. 33, С277–С281. doi: 10.3233/JAD-2012-129011

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Калиссано П., Амадуро Г., Матроне К., Чафре С., Марольда Р., Корсетти В. и др. (2010а). Действительно ли термин «трофический» означает антиамилоидогенный? Дело о НГФ. Гибель клеток Отличие. 17, 1126–1133. doi: 10.1038/cdd.2010.38

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

  Калиссано, П., Матроне, К., и Амадуро, Г. (2010b). Фактор роста нервов как парадигма нейротрофинов, связанных с болезнью Альцгеймера. Дев. Нейробиол. 70, 372–383. doi: 10.1002/dneu.20759

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Кальца А. , Флоренцано Ф., Пеллегрини Д. и Тирасса П. (2011). Зависимая от времени активация c-fos в лимбических областях мозга при глазном введении фактора роста нервов у взрослых крыс. Дж. Окул. Фармакол. тер. 27, 209–218. doi: 10.1089/jop.2010.0139

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Кану Н., Амадоро Г., Триака В., Латина В., Спосато В., Корсетти В. и др. (2017). Пересечение передачи сигналов NGF/TrkA и процессинга белка-предшественника амилоида при невропатологии болезни Альцгеймера. Междунар. Дж. Мол. науч. 18:1319. doi: 10.3390/ijms18061319

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Капассо М., Дженг Дж. М., Малавольта М., Моккегиани Э. и Сенси С. Л. (2005). Цинковый дисгомеостаз: ключевой модулятор повреждения нейронов. J. Alzheimers Dis. 8, 93–108. doi: 10.3233/JAD-2005-8202

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Капсони С., Ковачеуш С. , Уголини Г., Спирито Ф., Виньоне Д., Стефанини Б. и др. (2009). Доставка NGF в мозг: интраназальное и глазное введение у трансгенных мышей, анти-NGF. J. Alzheimers Dis. 16, 371–388. doi: 10.3233/JAD-2009-0953

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Кастель-Барт М. Н., Джазат-Пуандессу Ф., Барнеуд П., Винье Э., Рева Ф., Малле Дж. и др. (1996). Прямой перенос гена фактора роста внутримозговых нервов с использованием рекомбинантного аденовируса: влияние на базальные холинергические нейроны переднего мозга при старении. Нейробиол. Дис. 3, 76–86. doi: 10.1006/nbdi.1996.0008

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Каттанео, А., и Калиссано, П. (2012). Фактор роста нервов и болезнь Альцгеймера: новые факты для старой гипотезы. Мол. Нейробиол. 46, 588–604. doi: 10.1007/s12035-012-8310-9

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

  Каттанео, А. , Капсони, С., и Паолетти, Ф. (2008). На пути к неинвазивной терапии фактором роста нервов при болезни Альцгеймера. J. Alzheimers Dis. 15, 255–283. doi: 10.3233/jad-2008-15210

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Черман Э., Эраслан М. и Чекич О. (2015). Возрастная дегенерация желтого пятна и болезнь Альцгеймера. Турк. Дж. Мед. науч. 45, 1004–1009. doi: 10.3906/sag-1406-146

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

  Chew, E.Y., Clemons, T.E., Agrón, E., Launer, L.J., Grodstein, F., Bernstein, P.S., et al. (2015). Влияние жирных кислот Омега-3. Лютеин/зеаксантин или другие питательные добавки для когнитивной функции: рандомизированное клиническое исследование AREDS2. JAMA 314, 791–801. doi: 10.1001/jama.2015.9677

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Chiaretti, C., Conti, G., Falsini, B., Buonsenso, D., Crasti, M., Manni, L. , et al. (2017). Интраназальное введение фактора роста нервов улучшает мозговые функции у ребенка с тяжелой черепно-мозговой травмой: клинический случай. Инъекция мозга. 31, 1538–1547. doi: 10.1080/02699052.2017.1376760

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Чой Б.С. и Чжэн В. (2009). Транспорт меди в мозг через гематоэнцефалический барьер и гематоэнцефалический барьер. Мозг Res. 1248, 14–21. doi: 10.1016/j.brainres.2008.10.056

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Кобли Н., Фиорелло М. Л. и Бейли Д. М. (2018). 13 причин, по которым мозг подвержен окислительному стрессу. Окислительно-восстановительный биол. 15, 490–503. doi: 10.1016/j.redox.2018.01.008

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Coleman, HR, Chan, C.C., Ferris, F.L., and Chew, E.Y. (2008). Возрастная макулодистрофия. Ланцет 372, 1835–1845 гг. doi: 10. 1016/S0140-6736(08)61759-6

  CrossRef Полный текст | Google Scholar

  Куртуа Ю., Бехар-Коэн Дж. Ю. Ф. и Пикард Э. (2020). Железо и возрастная дегенерация желтого пятна: новый трек. Мед. науч. (Париж) 36, 616–625. doi: 10.1051/medsci/2020096

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Ковачеуш С., Капсони С., Уголини Г., Спирито Ф., Виньоне Д. и Каттанео А. (2009). Разработка неинвазивной терапии болезни Альцгеймера на основе NGF. Курс. Альцгеймер Res. 6, 158–170. doi: 10.2174/156720509787602870

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Crabb, J.W., Miyagi, M., Gu, X., Shadrach, K., West, K.A., Sakaguchi, H., et al. (2002). Анализ протеома друз: подход к этиологии возрастной дегенерации желтого пятна. Проц. Натл. акад. науч. США 99, 14682–14687. doi: 10.1073/pnas.222551899

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Куэлло А. С., Бруно М.А., Аллард С., Леон В. и Юлита М.Ф. (2010). Холинергическое участие в болезни Альцгеймера. Связь с созреванием и деградацией NGF. Дж. Мол. Неврологи. 40, 230–235. doi: 10.1007/s12031-009-9238-z

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Куэлло, А.С., Бруно, М.А., и Белл, К.Ф. (2007). NGF-холинергическая зависимость при старении мозга. MCI и болезнь Альцгеймера. Курс. Альцгеймер Res. 4, 351–358. doi: 10.2174/156720507781788774

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Cui, QN, Bargoud, A.R., Ross, A.G., Song, Y., and Dunaief, JL (2020). Пероральное введение хелатора железа деферипрона защищает от потери ганглиозных клеток сетчатки в мышиной модели глаукомы. Экспл. Глаз Res. 193:107961. doi: 10.1016/j.exer.2020.107961

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

  Карре, А., и Махер, П. (2013). Функциональные последствия возрастных изменений статуса глутатиона в головном мозге. Антиоксидант. Окислительно-восстановительный сигнал. 19, 813–822. doi: 10.1089/ars.2012.4996

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  da Silva, S.L., Vellas, B., Elemans, S., Luchsinger, J., Kamphuis, P., Yaffe, K., et al. (2014). Питательный статус плазмы у пациентов с болезнью Альцгеймера: систематический обзор и метаанализ. Болезнь Альцгеймера. 10, 485–502. doi: 10.1016/j.jalz.2013.05.1771

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Далви С., Галлоуэй К.А., Виншель Л., Хашим А., Сото К., Танг К. и др. (2019). Экологический стресс нарушает фагоцитоз и деградацию внешнего сегмента фоторецептора (POS) и вызывает накопление аутофлуоресцентного материала в клетках hiPSC-RPE. Смерть клетки Discov. 5:96. doi: 10.1038/s41420-019-0171-9

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

  Десаи, Б.С., Шнайдер, Дж.А., Ли, Дж.Л., Карви, П.М., и Хенди, Б. (2009). Доказательства ангиогенных сосудов при болезни Альцгеймера. J. Neural Transm. 116, 587–597. doi: 10.1007/s00702-009-0226-9

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Ди Фаусто В., Фиоре М., Тирасса П., Ламбиаз А. и Алоэ Л. (2007). Введение глазных капель NGF способствует восстановлению химически поврежденных холинергических нейронов переднего мозга взрослых мышей. Евро. Дж. Нейроски. 26, 2473–2480. doi: 10.1111/j.1460-9568.2007.05883.x

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Д. Д. Дин, Л. В. Джонсон, Р. Херрманн, С. Фарсиу, С. Г. Смит, М. Гроэль и др. (2011). Антиамилоидная терапия защищает от повреждения пигментного эпителия сетчатки и потери зрения на модели возрастной дегенерации желтого пятна. Проц. Натл. акад. науч. США 108, E279–E287. doi: 10.1073/pnas.1100

  8

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

  Дин, Дж. Д., Лин, Дж., Мейс, Б. Е., Херрманн, Р., Салливан, П., и Боуз Рикман, К. (2008). Нацеливание на возрастную дегенерацию желтого пятна с помощью иммунотерапии на основе болезни Альцгеймера: антитело против бета-амилоида ослабляет патологии в мышиной модели возрастной дегенерации желтого пятна. Видение рез. 48, 339–345. doi: 10.1016/j.visres.2007.07.025

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Дин, X., Патель, М., и Чан, CC (2009). Молекулярная патология возрастной макулодистрофии. Прог. Retin Eye Res. 28, 1–18. doi: 10.1016/j.preteyeres.2008.10.001

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Диуф И., Буш А. И., Эйтон С. и Инициатива нейровизуализации болезни Альцгеймера. (2020). Уровни церулоплазмина в спинномозговой жидкости предсказывают снижение когнитивных функций и атрофию головного мозга у людей с фоновой β-амилоидной патологией. Нейробиол. Дис. 139:104810. doi: 10.1016/j. nbd.2020.104810

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

  Доносо, Л. А., Ким, Д., Фрост, А., Каллахан, А., и Хагеман, Г. (2006). Роль воспаления в патогенезе возрастной макулодистрофии. Surv. Офтальмол. 51, 137–152. doi: 10.1016/j.survophthal.2005.12.001

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Эфтимиади Г., Солиго М., Манни Л., Ди Джуда Д., Кальканьи М. Л. и Кьяретти А. (2021). Местная доставка фактора роста нервов для лечения заболеваний глаз и головного мозга. Нейронная регенерация. Рез. 16, 1740–1750. doi: 10.4103/1673-5374.306062

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Эмерих Д. Ф., Винн С. Р., Харпер Дж., Хамманг Дж. П., Бетге Э. Э. и Кордауэр Дж. Х. (1994). Имплантаты инкапсулированных в полимеры клеток человека, секретирующих NGF, у нечеловекообразных приматов: спасение и прорастание дегенерирующих холинергических базальных нейронов переднего мозга. Дж. Комп. Нейрол. 349, 148–164. doi: 10.1002/cne.9034

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

  Эриксдоттер Йонхаген М., Нордберг А., Амберла К., Бекман Л., Эбендал Т., Мейерсон Б. и др. (1998). Интрацеребровентрикулярная инфузия фактора роста нервов у трех пациентов с болезнью Альцгеймера. Демент. Гериатр. Познан. Беспорядок. 9, 246–257. doi: 10.1159/000017069

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Эриксдоттер-Йонхаген М., Линдерот Б., Линд Г., Аладелли Л., Альмквист О., Андреасен Н. и др. (2012). Биодоставка инкапсулированными клетками фактора роста нервов в базальные отделы переднего мозга у пациентов с болезнью Агеймера. Демент. Гериатр. Познан. Беспорядок. 33, 18–28. doi: 10.1159/000336051

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Эрскин Л. и Эррера Э. (2014). Соединение сетчатки с мозгом. АСН Нейро. 6:175

  14562107. doi: 10.1177/175

  14562107

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Эспозито Г., Бальзамино Б. О., Бруно Л., Каччамани А. и Микера А. (2021). NGF при воспалительных и нейродегенеративных заболеваниях глаза: новые данные, подтверждающие нейропротекцию и правильное ремоделирование тканей при витреоретинальных заболеваниях», в Последние достижения в области NGF и родственных молекул, Достижения в области экспериментальной медицины и биологии , под редакцией Л. Кальза, Л. Алоэ и Л. Джардино. (Нью-Йорк: Springer International Publishing).

  Google Scholar

  Эванс, Дж. Р., и Лоуренсон, Дж. Г. (2017). Антиоксидантные витаминно-минеральные добавки для замедления прогрессирования возрастной дегенерации желтого пятна. Кокрановская система базы данных. Ред. 11:CD000254. doi: 10.1002/14651858.CD000254.pub4

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

  Фаллер П. , Юро К. и Бертумье О. (2013). Роль ионов металлов в самосборке β-амилоидного пептида болезни Альцгеймера. Неорг. хим. 52, 12193–12206. doi: 10.1021/ic4003059

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Falsini, B., Chiaretti, A., Rizzo, D., Piccardi, M., Ruggiero, A., Manni, L., et al. (2016а). Фактор роста нервов улучшает потерю зрения при глиомах зрительного нерва у детей: рандомизированное двойное слепое клиническое исследование фазы II. Мозг 139, 404–414. doi: 10.1093/brain/awv366

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Фальсини Б., Яросси Г., Кьяретти А., Руджеро А., Манни Л., Галли-Реста Л. и др. (2016б). Глазные капли NGF для местного применения у пациентов с пигментным ретинитом, пилотное исследование. Дж. Пер. Мед. 14:8. doi: 10.1186/s12967-015-0750-3

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Фаустино, К., Патрисия Рихо, П. , и Рейс, К.П. (2017). Нанотехнологические стратегии доставки фактора роста нервов: терапевтические последствия при болезни Альцгеймера. Фармакол. Рез. 120, 68–87. doi: 10.1016/j.phrs.2017.03.020

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Фехер Дж., Ковач И., Артико М., Каваллотти К., Папале А. и Балакко Габриэли К. (2006). Митохондриальные изменения пигментного эпителия сетчатки при возрастной макулодистрофии. Нейробиол. Старение 27, 983–993. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2005.05.012

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

  Fine, S.L., Berger, J.W., Maguire, M.G., and Ho, A.C. (2000). Возрастная макулодистрофия. Н. англ. Дж. Мед. 342, 483–492. doi: 10.1056/NEJM200002173420707

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Фишер В., Викторин К., Бьёрклунд А., Уильямс Л. Р., Варон С. и Гейдж Ф. Х. (1987). Улучшение атрофии холинергических нейронов и нарушения пространственной памяти у старых крыс под действием фактора роста нервов. Природа 329, 65–68. дои: 10.1038/329065a0

  Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Fjord-Larsen, L., Kusk, P., Tornoe, J., Juliusson, B., Torp, M., Bjarkam, C.R., et al. (2010). Долгосрочная доставка фактора роста нервов путем биодоставки инкапсулированных клеток в базальном переднем мозге геттингенской мини-свиньи. Мол. тер. 18, 2164–2172. doi: 10.1038/mt.2010.154

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Frazzini, V., Rockabrand, E., Mocchegiani, E., and Sensi, S.L. (2006). Окислительный стресс и старение мозга: есть ли связь между цинком? Биогеронтология 7, 307–314. doi: 10.1007/s10522-006-9045-7

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Фрост С., Гаймер Р., Аунг К. З., Маколей С. Л., Сохраби Х. Р., Бурже П. и др. (2016). Болезнь Альцгеймера и ранние признаки возрастной макулодистрофии. Курс. Альцгеймер Res. 13, 1259–1266. doi: 10.2174/1567205013666160603003800

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Гангули У., Каур У., Чакрабарти С.С., Шарма П., Агравал Б.К., Сасо Л. и др. (2021). Окислительный стресс, нейровоспаление и НАДФН-оксидаза: значение в патогенезе и лечении болезни Альцгеймера. Оксид. Мед. Клетка. Лонгев. 2021:7086512. doi: 10.1155/2021/7086512

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Гарсия, Т. Б., Холлборн, М., и Брингманн, А. (2017). Экспрессия и передача сигналов NGF в здоровой и поврежденной сетчатке. Фактор роста цитокинов Ред. 34, 43–57. doi: 10.1016/j.cytogfr.2016.11.005

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Герс К.М., Андерсон Д.Х., Джонсон Л.В. и Хагеман Г.С. (2006). Возрастная дегенерация желтого пятна – новые патогенетические и терапевтические концепции. Энн. Мед. 38, 450–471. doi: 10.1080/078538

  • «>4

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Гилберт Р., Пето Т., Ленгьел И. и Эмри Э. (2019). Цинковое питание и воспаление в стареющей сетчатке. Мол. Нутр. Еда Рез. 63:e1801049. doi: 10.1002/mnfr.201801049

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Гирияшанкер К., Хе Л., Сулеймани М., Рид Дж. М., Ли Х., Лю З. и др. (2008). SLC39Ген a14 кодирует ZIP14, симпортер металла/бикарбоната: сходство с транспортером ZIP8. Мол. Фармакол. 73, 1413–1423. doi: 10.1124/mol.107.043588

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Годли Б.Ф., Шамси Ф.А., Лян Ф.К., Джарретт С.Г., Дэвис С. и Боултон М. (2005). Синий свет вызывает повреждение митохондрий и образование свободных радикалов в эпителиальных клетках. J. Biol. хим. 280, 21061–21066. дои: 10.1074/jbc.M5021

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Голестане Н. , Чу Ю., Сяо Ю. Ю., Столеру Г. Л. и Теос А. К. (2017). Дисфункциональная аутофагия при РПЭ, фактор, способствующий возрастной макулодистрофии. Гибель клеток. Дис. 8:e2537. doi: 10.1038/cddis.2016.453

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Goozee, K., Chatterjee, P., James, I., Shen, K., Sohrabi, H.R., Asih, P.R., et al. (2018). Повышенный уровень ферритина в плазме у пожилых людей с высокой нагрузкой неокортикального бета-амилоида. Мол. Психиатрия 23, 1807–1812. doi: 10.1038/mp.2017.146

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Гюнгор, Э. Д., Юлек, Ф., Серкант, У., Токлю, Ю., Хокаоглу, А., и Шимсек, С. (2018). Свинец и кадмий в крови при возрастной дегенерации желтого пятна у городского населения Турции. Дж. Трейс Элем. Мед. биол. 48, 16–19. doi: 10.1016/j.jtemb.2018.02.019

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Го Л., Дэвис Б. М., Равиндран Н., Гальвао Дж., Капур Н., Хаамеди Н. и др. (2020). Местный рекомбинантный человеческий фактор роста нервов (rh-NGF) оказывает нейропротекторное действие на ганглиозные клетки сетчатки, воздействуя на вторичную дегенерацию. Научный представитель 10:3375. doi: 10.1038/s41598-020-60427-2

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Гупта В., Гупта В. Б., Читранши Н., Гангода С., Вандер Уолл Р., Аббаси М. и др. (2016). Один белок, множественные патологии: многогранное участие амилоида β в нейродегенеративных заболеваниях головного мозга и сетчатки. Сотовый. Мол. Жизнь наук. 73, 4279–4297. doi: 10.1007/s00018-016-2295-x

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Habiba, U., Merlin, S., Lim, JKH, Wong, VHY, Nguyen, C.T.O., Morley, J.W., et al. (2020). Возрастная ретинальная и церебральная иммунодетекция бета-амилоидных бляшек и олигомеров в модели болезни Альцгеймера у грызунов. J. Alzheimers Dis. 76, 1135–1150. doi: 10.3233/JAD-1

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Heesterbeek, T.J., Rouhi-Parkouhi, M., Church, S.J., Lechanteur, Y.T., Lores-Motta, L., Kouvatsos, N., et al. (2020). Ассоциация уровней микроэлементов в плазме с неоваскулярной возрастной дегенерацией желтого пятна. Экспл. Глаз Res. 201:108324. doi: 10.1016/j.exer.2020.108324

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Эрнандес-Зимброн, Л. Ф., Самора-Альварадо, Р., Очоа-Де ла Пас, Л., Велес-Монтойя, Р., Зентено, Э., Гулиас-Канисо, Р., и др. (2018). Возрастная дегенерация желтого пятна: новые парадигмы лечения и управления AMD. Оксид. Мед. Сотовый Лонгев 2018:8374647. doi: 10.1155/2018/8374647

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Хилл, Д., Компаньони, К., и Кордейро, М. Ф. (2021). Исследовательские нейропротекторные соединения в клинических испытаниях заболеваний сетчатки. Экспертное заключение. расследование Наркотики 30, 571–577. doi: 10.1080/13543784.2021.1896701

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Хайнс, Д. Дж., и Каплан, Д. Л. (2013). Системы с контролируемым высвобождением поли(молочной-со-гликолевой кислоты): экспериментальные данные и результаты моделирования. Крит. Преподобный Тер. Сист. 30, 257–276. doi: 10.1615/critrevtherdrugcarriersyst.2013006475

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Хоффман Д., Брейкфилд К. О., Шорт М. П. и Эбишер П. (1993). Трансплантация клеточной линии, инкапсулированной в полимер, генетически сконструированной для высвобождения NGF. Экспл. Нейрол. 122, 100–106. doi: 10.1006/exnr.1993.1111

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Хоффман Д., Уолберг Л. и Эбишер П. (1990). NGF, высвобождаемый из полимерной матрицы, предотвращает потерю экспрессии ChAT в базальных нейронах переднего мозга после повреждения бахромки-свода. Экспл. Нейрол. 110, 39–44. doi: 10.1016/0014-4886(90)-x

    CrossRef Full Text | Google Scholar

    Хсу Х.В., Родригес-Ортис С.Дж., Лим С.Л., Цумкер Дж., Килиан Дж.Г., Видаль Дж. и др. (2019). Вызванная медью активация микроРНК направляет супрессию эндотелиального LRP1 в модели болезни Альцгеймера. Токсикол. науч. 170, 144–156. doi: 10.1093/toxsci/kfz084

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Хуанг, Э. Дж., и Райхардт, Л. Ф. (2001). Нейротрофины: роль в развитии и функционировании нейронов. год. Преподобный Нейроски. 24, 677–736. doi: 10.1146/annurev.neuro.24.1.677

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Исас Дж. М., Луибл В., Джонсон Л. В., Кайед Р., Ветцель Р., Глейб К. Г. и др. (2010). Отложения растворимых и зрелых амилоидных фибрилл в друзах. Инвест. Офтальмол. Вис. науч. 51, 1304–1310. doi: 10.1167/iovs.09-4207

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Джагер, Р. Д., Милер, В. Ф., и Миллер, Дж. В. (2008). Возрастная макулодистрофия. Н. англ. Дж. Мед. 358, 2606–2617. doi: 10.1056/NEJMra0801537

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Джиндал, В. (2015). Взаимосвязь нейродегенераций головного мозга и сетчатки. Мол. Нейробиол. 51, 885–892. doi: 10.1007/s12035-014-8733-6

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Джонсон, Л. В., Лейтнер, В. П., Ривест, А. Дж., Стейплс, М. К., Радеке, М. Дж., и Андерсон, Д. Х. (2002). Бета-пептид Альцгеймера откладывается в местах активации комплемента в патологических отложениях, связанных со старением и возрастной дегенерацией желтого пятна. Проц. Натл. акад. науч. США 99, 11830–11835. doi: 10.1073/pnas.1

    399

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Джонсон, П. Дж., Скорниа, С. Л., Стабенфельдт, С. Э., и Уиллитс, Р. К. (2008). Поддержание биоактивности NGF для контролируемого высвобождения из PLGA с помощью PEG. Дж. Биомед. Матер. Рез. А. 86, 420–427. doi: 10.1002/jbm.a.31635

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Каарниранта К., Хиттинен Дж., Риханен Т., Виири Дж., Паймела Т., Торопайнен Э. и др. (2010). Механизмы агрегации белков в клетках пигментного эпителия сетчатки. Фронт. Бионауч. (Элитное издание) 2, 1374–1384. doi: 10.2741/e198

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Каарниранта К., Салминен А., Хаапасало А., Сойнинен Х. и Хилтунен М. (2011). Возрастная макулярная дегенерация (ВМД): болезнь Альцгеймера в глазах? J. Alzheimers Dis. 24, 615–631. doi: 10.3233/JAD-2011-101908

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Кабир М. Т., Уддин М. С., Заман С., Бегум Ю., Ашраф Г. М., Бин-Джума М. Н. и др. (2021). Молекулярные механизмы токсичности металлов в патогенезе болезни Альцгеймера. Мол. Нейробиол. 58, 1–20. doi: 10.1007/s12035-020-02096-w

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Катта С. , Каур И. и Чакрабарти С. (2009). Молекулярно-генетические основы возрастной дегенерации желтого пятна: обзор. Ж. Жене. 88, 425–449. doi: 10.1007/s12041-009-0064-4

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Ke, J., Tian, ​​Q., Xu, Q., Fu, Z. и Fu, Q. (2021). Митохондриальная дисфункция: потенциальная цель для вмешательства и лечения болезни Альцгеймера. Препарат Дисков. Сегодня doi: 10.1016/j.drudis.2021.04.025 [Epub Online впереди печати].

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | PubMed Резюме | Google Scholar

    Кепп, К. П., и Сквитти, Р. (2019). Дисбаланс меди при болезни Альцгеймера: конвергенция химии и клиники Координация. Химия 397, 168–187. doi: 10.1016/j.ccr.2019.06.018

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ким, М. Х., Чжао, Д., Чо, Дж., и Гуаллар, Э. (2016). Воздействие кадмия и возрастная дегенерация желтого пятна. Дж. Экспо. науч. Окружающая среда. Эпидемиол. 26, 214–218. doi: 10.1038/jes.2014.75

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Кинг А., Готтлиб Э., Брукс Д. Г., Мерфи М. П. и Дунайф Дж. Л. (2004). Происходящие из митохондрий активные формы кислорода опосредуют индуцированную синим светом гибель клеток пигментного эпителия сетчатки. Фотохим. Фотобиол. 79, 470–475. doi: 10.1562/le-03-17.1

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Кивипелто М., Хелкала Э. Л., Лааксо М. П., Ханнинен Т., Халликайнен М., Альхайнен К. и др. (2001). Сосудистые факторы риска среднего возраста и болезнь Альцгеймера в более позднем возрасте: продольное популяционное исследование. BMJ 322, 1447–1451. doi: 10.1136/bmj.322.7300.1447

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Kivipelto, M., Helkala, E.L., Laakso, M.P., Hanninen, T., Hallikainen, M., Alhainen, K., et al. (2002). Аллель аполипопротеина E эпсилон4, повышенный уровень общего холестерина в среднем возрасте и высокое систолическое кровяное давление в среднем возрасте являются независимыми факторами риска развития болезни Альцгеймера в пожилом возрасте. Энн. Стажер Мед. 137, 149–155. doi: 10.7326/0003-4819-137-3-200208060-00006

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Кивипельто М., Нганду Т., Фратильони Л., Виитанен М., Карехольт И., Винблад Б. и др. (2005). Ожирение и сосудистые факторы риска в среднем возрасте, а также риск развития деменции и болезни Альцгеймера. Арх. Нейрол. 62, 1556–1560. doi: 10.1001/archneur.62.10.1556

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Кляйн Р.Л., Хирко А.С., Мейерс С.А., Граймс Дж.Р., Музычка Н. и Мейер Э.М. (2000). Перенос гена NGF во внутренние базальные нейроны переднего мозга увеличивает размер холинергических клеток и защищает от возрастного дефицита пространственной памяти у крыс среднего возраста. Мозг Res. 875, 144–151. doi: 10.1016/s0006-8993(00)02634-2

    CrossRef Full Text | Google Scholar

    Кляйн Р., Пето Т., Бёрд А. и Ваннекирк М. Р. (2004). Эпидемиология возрастной макулодистрофии. 908:69 утра. Дж. Офтальмол. 137, 486–495. doi: 10.1016/j.ajo.2003.11.069

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Kordower, J. H., Winn, S. R., Liu, Y. T., Mufson, E. J., Sladek, J. R. Jr., Hammang, J. P., et al. (1994). Базальный передний мозг старой обезьяны: спасение и прорастание аксотомированных нейронов базального переднего мозга после трансплантации инкапсулированных клеток, секретирующих человеческий фактор роста нервов. Проц. Натл. акад. науч. США 91, 10898–109902. doi: 10.1073/pnas.91.23.10898

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Коронё-Хамауи М., Коронё Ю., Любимов А.В., Миллер С.А., Ко М.К., Блэк К.Л. и др. (2011). Идентификация амилоидных бляшек в сетчатке пациентов с болезнью Альцгеймера и неинвазивная оптическая визуализация бляшек сетчатки in vivo на модели мыши. Нейроизображение 54, S204–S217. doi: 10.1016/j.neuroimage.2010.06.020

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Ламбиаз А. , Коссин М., Тирасса П., Мантелли Ф. и Алоэ Л. (2009 г.). Глазные капли с фактором роста нервов улучшают остроту зрения и электрофункциональную активность при возрастной дегенерации желтого пятна: клинический случай. Энн. Ист. Супер. Санита. 45, 439–442. doi: 10.1590/s0021-2571200

  00014

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Ламбиазе А., Пагани Л., Ди Фаусто В., Спосато В., Коассин М., Бонини С. и др. (2007). Глазные капли фактора роста нервов, введенные на поверхность глаз грызунов, влияют на базальное ядро ​​​​и перегородку: биохимические и структурные доказательства. Мозг Res. 1127, 45–51. doi: 10.1016/j.brainres.2006.09.102

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Ламбиаз А., Тирасса П., Микера А., Алоэ Л. и Бонини С. (2005). Фармакокинетика конъюнктивального фактора роста нервов в сетчатке и зрительном нерве взрослых крыс. Инвест. Офтальмол. Вис. науч. 46, 3800–3806. doi: 10.1167/iovs.05-0301

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Лензи Л., Коассин М., Ламбиаз А., Бонини С., Амендола Т. и Алоэ Л. (2005). Влияние экзогенного введения фактора роста нервов на сетчатку крыс с наследственным пигментным ретинитом. Видение Рез. 45, 1491–1500. doi: 10.1016/j.visres.2004.12.020

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Li, Y., Jiao, Q., Xu, H., Du, X., Shi, L., Jia, F., et al. (2017). Биометаллический дисгомеостаз и накопление токсичных металлов при развитии болезни Альцгеймера. Фронт. Мол. Неврологи. 10:339. doi: 10.3389/fnmol.2017.00339

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Лян, Ф. К., и Годли, Б. Ф. (2003). Индуцированное окислительным стрессом повреждение митохондриальной ДНК в клетках пигментного эпителия сетчатки человека: возможный механизм старения РПЭ и возрастной дегенерации желтого пятна. Экспл. Глаз Res. 76, 397–403. doi: 10.1016/s0014-4835(03)00023-x

  CrossRef Full Text | Google Scholar

  Линднер, М. Д., Кернс, К. Э., Винн, С. Р., Фридель, Б., и Эмерих, Д. Ф. (1996). Эффекты внутрижелудочковых инкапсулированных hNGF-секретирующих фибробластов у старых крыс. Пересадка клеток. 5, 205–223. doi: 10.1016/0963-6897(95)02029-2

  CrossRef Полный текст | Google Scholar

  Леффлер, К. У., Эдвард, Д. П., и Цо, М. О. (1993). Иммунореактивность тау-2 амиловых тел сетчатки и зрительного нерва человека. Инвест. Офтальмол. Вис. науч. 34, 2600–2603.

  Google Scholar

  Лог М.В., Шу М., Вардараджан Б.Н., Фаррелл Дж., Лунетта К.Л., Джун Г. и др. (2014). Поиск вариантов риска возрастной дегенерации желтого пятна в генах и путях развития болезни Альцгеймера. Нейробиол. Старение 35, 1510.e7–18. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2013.12.007

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Луибл В. , Исас Дж. М., Кайед Р., Глейб К. Г., Ланген Р. и Чен Дж. (2006). Отложения друз, связанные со старением и возрастной дегенерацией желтого пятна, содержат нефибриллярные амилоидолигомеры. Дж. Клин. Инвестировать. 116, 378–385. doi: 10.1172/JCI25843

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Малерба Ф., Паолетти Ф., Бруни Эрколе Б., Матерацци С., Нассини Р., Коппи Э. и др. (2015). Функциональная характеристика мутантов ProNGF и NGF человека: идентификация NGF P61SR100E в качестве «безболезненного» ведущего исследовательского кандидата для терапевтических применений. PLoS One 10:e0136425. doi: 10.1371/journal.pone.0136425

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

  Малерба Ф., Паолетти Ф., Капсони С. и Каттанео А. (2011). Интраназальная доставка терапевтических белков при неврологических заболеваниях. Эксперт. мнение Наркотик Делив. 8, 1277–1296. doi: 10.1517/17425247.2011.588204

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Мандель, Р. Дж. (2010). CERE-110, вектор доставки генов на основе аденоассоциированного вируса, экспрессирующий фактор роста нервов человека, для лечения болезни Альцгеймера. Курс. мнение Мол. тер. 12, 240–247.

  Google Scholar

  Маркус М., Смит А., Масваде А., Шемеш З., Зак И., Мотией М. и др. (2018). Магнитное нацеливание на факторы роста с использованием наночастиц оксида железа. Наноматериалы (Базель) 8:707. doi: 10.3390/nano80

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Марковска А.Л., Коляцос В.Е., Бреклер С.Дж., Прайс Д.Л. и Олтон Д.С. (1994). Фактор роста нервов человека улучшает пространственную память у старых, но не у молодых крыс. Дж. Нейроски . 14, 4815–4824. doi: 10.1523/JNEUROSCI.14-08-04815.1994

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Марковска А.Л., Прайс Д. и Коляцос В.Е. (1996). Избирательное влияние фактора роста нервов на недавнюю пространственную память, оцениваемое с помощью отсроченной задачи несоответствия позиции в водном лабиринте. J. Neurosci. 16, 3541–3548. doi: 10.1523/JNEUROSCI.16-10-03541.1996

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

  Мартинес-Серрано, А., Фишер, В., и Бьорклунд, В. А. (1995). Реверсия возрастных когнитивных нарушений и атрофии холинергических нейронов с помощью NGF-секретирующих нервных предшественников, трансплантированных в базальные отделы переднего мозга. Нейрон 15, 473–484. doi: 10.1016/0896-6273(95)

  -9

  CrossRef Полный текст | Google Scholar

  Мастерс К.Л., Бейтман Р., Бленноу К., Роу К.С., Сперлинг Р.А. и Каммингс Дж.Л. (2015). Болезнь Альцгеймера. Нац. Преподобный Дис. Прим. 1:15056. doi: 10.1038/nrdp.2015.56

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Масуццо А., Дине В., Кавана К., Маскарелли Ф. и Крантик С. (2016). Амилоидоз при нейродегенеративных заболеваниях сетчатки. Фронт. Нейрол. 7:127. doi: 10.3389/fneur.2016.00127

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Мэтис З. К. и Уайт А.Р. (2017). Медь и болезнь Альцгеймера. Доп. Нейробиол. 18, 199–216. doi: 10.1007/978-3-319-60189-2_10

  CrossRef Полный текст | Google Scholar

  Mayeux, R., and Stern, Y. (2012). Эпидемиология болезни Альцгеймера. Гавань Колд Спринг. Перспектива. Мед. 2:а006239. doi: 10.1101/cshperspect.a006239

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  МакГир, Э. Г., и МакГир, П. Л. (2010). Нейровоспаление при болезни Альцгеймера и легкие когнитивные нарушения: область в зачаточном состоянии. J. Alzheimers Dis. 19, 355–361. doi: 10.3233/JAD-2010-1219

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  МакГир, Э. Г., Клегерис, А., и МакГир, П. Л. (2005). Воспаление, система комплемента и болезни старения. Нейробиол. Старение 26, 94–97. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2005.08.008

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  МакГир П. Л. и МакГир Э.Г. (2004). Воспаление и дегенеративные заболевания старения. Энн. Нью-Йорк. акад. науч. 1035, 104–116. doi: 10.1196/annals.1332.007

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Месентье-Луро, Л. А., Россо, П., Карито, В., Мендес-Отеро, Р., Сантьяго, М. Ф., Рама, П., и др. (2019). Роль фактора роста нервов в выживании ганглиозных клеток сетчатки и восстановлении аксонов: эффекты глазного введения в экспериментальной модели повреждения зрительного нерва. Мол Нейробиол. 56, 1056–1069. doi: 10.1007/s12035-018-1154-1

  PubMed Резюме | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Микера А., Бруно Л., Каччамани А., Ронджолетти М. и Сквитти Р. (2019). Болезнь Альцгеймера и дегенерация сетчатки: взгляд на основные микроэлементы в глазных жидкостях и тканях. Курс. Альцгеймер Res. 16, 1073–1083. doi: 10.2174/15672050166661

  • 114015

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Micera, A. , Lambiase, A., Aloe, L., Bonini, S., Levi-Schaffer, F., and Bonini, S. (2004). Участие фактора роста нервов в зрительной системе: значение при аллергических и нейродегенеративных заболеваниях. Цитокиновый фактор роста, ред. 15, 411–417. doi: 10.1016/j.cytogfr.2004.09.003

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Micera, A., Lambiase, A., Stampachiacchiere, B., Bonini, S., Bonini, S., and Levi-Schaffer, F. (2007). Фактор роста нервов и ремоделирование восстановления тканей: trkA (NGFR) и p75 (NTR), два рецептора, одна судьба. Фактор роста цитокинов Ред. 18, 245–256. doi: 10.1016/j.cytogfr.2007.04.004

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Миллер, Дж. В. (2013). Возвращение к возрастной дегенерации желтого пятна — Собираем головоломку: мемориальная лекция Эдварда Джексона в LXIX. утра. Дж. Офтальмол. 155, 1–35. doi: 10.1016/j.ajo.2012.10.018

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Митра С. , Бехбахани Х. и Эриксдоттер М. (2019). Инновационная терапия болезни Альцгеймера с упором на биодоставку NGF. Фронт. Неврологи. 13:38. doi: 10.3389/fnins.2019.00038

    PubMed Резюме | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Миттер, С. К., Сун, К., Ци, X., Мао, Х., Рао, Х., Акин, Д., и др. (2014). Нарушение регуляции аутофагии в RPE связано с повышенной восприимчивостью к окислительному стрессу и AMD. Аутофагия 10, 1989–2005 гг. doi: 10.4161/auto.36184

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Мафсон Э. Дж., Каунтс С. Э., Гинзберг С. Д., Махади Л., Перес С. Э., Масса С. М. и др. (2019). Патобиология фактора роста нервов при прогрессировании болезни Альцгеймера. Фронт. Неврологи. 13:533. doi: 10.3389/fnins.2019.00533

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Мафсон Э. Дж., Каунтс С. Э., Перес С. Э. и Гинзберг С. Д. (2008). Холинергическая система при прогрессировании болезни Альцгеймера: терапевтические последствия. Эксперт. Преподобный Нейротер. 8, 1703–1718 гг. doi: 10.1586/14737175.8.11.1703

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Маллинз Р.Ф., Рассел С.Р., Андерсон Д.Х. и Хагеман Г.С. (2000). Друзы, связанные со старением и возрастной дегенерацией желтого пятна, содержат белки, общие для внеклеточных отложений, связанных с атеросклерозом, эластозом, амилоидозом и болезнью плотных отложений. FASEB J. 14, 835–846.

    Google Scholar

    Нагахара А. Х., Бернот Т., Мосеанко Р., Бриньоло Л., Блеш А., Коннер Дж. М. и др. (2009). Долгосрочное обращение вспять угасания холинергических нейронов у пожилых нечеловеческих приматов путем доставки лентивирусного гена NGF. Экспл. Нейрол. 215, 153–159. doi: 10.1016/j.expneurol.2008.10.004

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Ньюман А. Б., Фитцпатрик А. Л., Лопес О., Джексон С., Ликетсос С., Джагуст В. и др. (2005). Заболеваемость деменцией и болезнью Альцгеймера в связи с сердечно-сосудистыми заболеваниями в когорте исследования здоровья сердечно-сосудистой системы. Дж. Ам. Гериатр. соц. 53, 1101–1107. doi: 10.1111/j.1532-5415.2005.53360.x

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Нуномура А., Перри Г., Алиев Г., Хираи К., Такеда А., Балрадж Э. К. и др. (2001). Окислительное повреждение является самым ранним проявлением болезни Альцгеймера. Дж. Невропатол. Эксп. Нейрол. 60, 759–767. doi: 10.1093/jnen/60.8.759

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Оно-Мацуи, К. (2011). Параллельные результаты возрастной дегенерации желтого пятна и болезни Альцгеймера. Прог. Ретин. Глаз Res. 30, 217–238. doi: 10.1016/j.preteyeres.2011.02.004

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Олсон Л., Нордберг А., фон Холст Х., Бэкман Л., Эбендал Т., Алафузофф И. и др. (1992). Фактор роста нервов влияет на связывание 11C-никотина, кровоток, ЭЭГ и вербальную эпизодическую память у пациента с болезнью Альцгеймера (клинический случай). J. Neural Transm. Парк. Дис. Демент. Разд. 4, 79–95. doi: 10.1007/BF02257624

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Онг С.С., Пройя А.Д., Уитсон Х.Е., Фарсиу С., Дорайсвами П.М. и Лад Э.М. (2019). Визуализация глазного амилоида на перекрестке болезни Альцгеймера и возрастной дегенерации желтого пятна: значение для диагностики и терапии. Дж. Нейрол. 266, 1566–1577. doi: 10.1007/s00415-018-9028-z

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Пардью, М. Т., и Аллен, Р. С. (2018). Нейропротекторные стратегии при заболеваниях сетчатки. Прог. Ретин. Глаз Res. 65, 50–76. doi: 10.1016/j.preteyeres.2018.02.002

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Park, D., Joo, S.S., Kim, T.K., Lee, S.H., Kang, H., Lee, H.J., et al. (2012). Нервные стволовые клетки человека, сверхэкспрессирующие холин ацетилтрансферазу, восстанавливают когнитивную функцию животных с дефицитом обучения и памяти, вызванным каиновой кислотой. Сотовый. Пересадка. 21, 365–371. doi: 10.3727/096368911X586765

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Парк С.В., Им С., Джун Х.О., Ли К., Парк Ю.Дж., Ким Дж.Х. и др. (2017). Сухая возрастная дегенерация желтого пятна, подобная патологии у старых мышей 5XFAD: анализ ультраструктуры и микрочипа. Онкотаргет 8, 40006–40018. doi: 10.18632/oncotarget.16967

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Патель А., Чолкар К., Аграхари В. и Митра А. К. (2013). Глазные системы доставки лекарств: обзор. World J. Pharmacol. 2, 47–64. дои: 10.5497/wjp.v2.i2.47

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Пикард Э., Ле Рузик К., Удар А., Бердуго М., Эль Санхарави М., Андриё-Солер К. и др. (2015). Борьба с дегенерацией сетчатки, опосредованной железом, путем местной доставки трансферрина. Свободный радикал. биол. Мед. 89, 1105–11021. doi: 10. 1016/j.freeradbiomed.2015.08.018

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Пиннен Ф., Созио П., Каччиаторе И., Корначчиа К., Моллика А., Яннителли А. и др. (2011). Конъюгат ибупрофена и глутатиона как потенциальное терапевтическое средство для лечения болезни Альцгеймера. Арх. фарм. (Вайнхайм) 344, 139–148. doi: 10.1002/ardp.201000209

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Пиццо, Д. П., и Тал, Л. Дж. (2004). Интрапаренхиматозный фактор роста нервов улучшает поведенческие нарушения, сводя к минимуму неблагоприятные эффекты внутрижелудочковой доставки. Неврология 124, 743–755. doi: 10.1016/j.neuroscience.2003.12.041

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Полидори М. К., Марварди М., Черубини А., Сенин У. и Мекоччи П. (2001). Заболевания сердца и сосудистые факторы риска у пожилых людей с когнитивными нарушениями: последствия деменции при болезни Альцгеймера. Старение (Милан) 13, 231–239. doi: 10.1007/bf03351481

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Пауэлл, Э. М., Собарзо, М. Р., и Зальцман, В. М. (1990). Контролируемое высвобождение фактора роста нервов из полимерного имплантата. Мозг Res. 515, 309–311. doi: 10.1016/0006-8993(90)

  -f

  CrossRef Full Text | Google Scholar

  Принс М., Герше М. и Прина М. (2013). Глобальное воздействие деменции, 2013–2050 гг. 908:70 Лондон: Международная организация по болезни Альцгеймера.

  Google Scholar

  Querfurth, HW, and LaFerla, FM (2010). Болезнь Альцгеймера. Н. англ. Дж. Мед. 362, 329–344. doi: 10.1056/NEJMra0

  2

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Рафии М.С., Бауманн Т.Л., Бакай Р.А., Острове Дж.М., Зифферт Дж., Флейшер А.С. и др. (2014). Фаза 1 исследования стереотаксической доставки генов AAV2-NGF при болезни Альцгеймера. Демент Альцгеймера. 10, 571–581. doi: 10.1016/j.jalz.2013.09.004

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Рафии М.С., Тушински М.Х., Томас Р.Г., Барба Д., Брюэр Дж.Б., Риссман Р.А. и др. (2018). Аденоассоциированный вирусный вектор (серотип 2) — фактор роста нервов у пациентов с болезнью Альцгеймера: рандомизированное клиническое исследование. JAMA Нейрол. 75, 834–841. doi: 10.1001/jamaneurol.2018.0233

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

  Рами, А. (2009). Аутофагия при нейродегенерации: пожарный и/или поджигатель? Невропат. заявл. Нейробиол. 35, 449–461. doi: 10.1111/j.1365-2990.2009.01034.x

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Рейц, К., и Майе, Р. (2014). Болезнь Альцгеймера: эпидемиология, диагностические критерии, факторы риска и биомаркеры. Биохим. Фармакол. 88, 640–651. doi: 10.1016/j.bcp.2013.12.024

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

  Роберти Г. , Мантелли Ф., Макки И., Массаро-Джордано М. и Чентофанти М. (2014). Модуляция фактора роста нервов физиологии ганглиозных клеток сетчатки. J. Cell Physiol. 229, 1130–1133. doi: 10.1002/jcp.24573

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Роззини Л., Ланфранки Ф., Пилотто А., Каталани С., Гилберти М. Э., Паганелли М. и др. (2018). Повышение уровня меди в сыворотке, не связанной с церулоплазмином и не содержащим альбумина, при легких когнитивных нарушениях и деменции из-за болезни Альцгеймера: исследование случай-контроль. J. Alzheimers Dis. 61, 907–912. doi: 10.3233/JAD-170552

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Рудницка А. Р., Джаррар З., Вормолд Р., Кук Д. Г., Флетчер А. и Оуэн К. Г. (2012). Возрастные и гендерные различия в распространенности возрастной дегенерации желтого пятна в популяциях европейского происхождения: метаанализ. Офтальмология 119, 571–580. doi: 10. 1016/j.ophtha.2011.09.027

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

  Риханен Т., Хюттинен Дж. М., Копиц Дж., Рилла К., Куусисто Э., Маннермаа Э. и др. (2009). Перекрестные помехи между молекулярным шапероном Hsp70, лизосомами и протеасомами в протеолизе, опосредованном аутофагией, в клетках пигментного эпителия сетчатки человека. Дж. Сотовый. Мол. Мед. 13, 3616–3631. doi: 10.1111/j.1582-4934.2008.00577.x

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Саккетти М., Мантелли Ф., Рокко М. Л., Микера А., Брандолини Л., Фокарета Л. и др. (2017). Лечение рекомбинантным фактором роста нервов человека способствует выживанию фоторецепторов в сетчатке крыс с пигментным ретинитом. Curr Eye Res. 42, 1064–1068. doi: 10.1080/02713683.2017.1279634

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Schulte-Herbruggen, O., Jockers-Scherubl, M.C., and Hellweg, R. (2008). Нейротрофины: от патофизиологии к лечению болезни Альцгеймера. Курс. Альцгеймер Res. 5, 38–44. doi: 10.2174/156720508783884620

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Schutt, F., Bergmann, M., Holz, F.G., and Kopitz, J. (2003). Белки, модифицированные малоновым диальдегидом, 4-гидроксиноненалем или конечными продуктами повышенного гликирования в липофусцине пигментного эпителия сетчатки человека. Инвест. Офтальмол. Вис. науч. 44, 3663–3668.

  Google Scholar

  Schutt, F., Ueberle, B., Schnolzer, M., Holz, F.G., and Kopitz, J. (2002). Анализ протеома липофусцина в клетках пигментного эпителия сетчатки человека. ФЭБС Письмо. 528, 217–221. doi: 10.1016/s0014-5793(02)03312-4

  CrossRef Полный текст | Google Scholar

  Седдон, Дж. М., Кот, Дж., Пейдж, В. Ф., Агген, С. Х., и Нил, М. К. (2005). Исследование возрастной дегенерации желтого пятна в США на близнецах: относительная роль генетических факторов и факторов окружающей среды. Арх. Офтальмол. 123, 321–327. doi: 10.1001/archopht.123.3.321

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Седдон, Дж. М., Сильвер, Р. Э., и Рознер, Б. (2016). Реакция на добавки AREDS в зависимости от генетических факторов: подход к анализу выживаемости с использованием глаза в качестве единицы анализа. Бр. Дж. Офтальмол. 100, 1731–1737 гг. doi: 10.1136/bjophthalmol-2016-308624

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Зайгер А., Нордберг А., фон Холст Х., Бекман Л., Эбендал Т., Алафузофф И. и др. (1993). Внутричерепное введение очищенного фактора роста нервов пациенту с болезнью Альцгеймера: первая попытка возможной будущей стратегии лечения. Поведение. Мозг Res. 57, 255–261. doi: 10.1016/0166-4328(93)

  -c

  CrossRef Полный текст | Google Scholar

  Sensi, S.L., Granzotto, A., Siotto, M., and Squitti, R. (2018). Дисрегуляция меди и цинка при болезни Альцгеймера. Тенденции. Фармакол. науч. 39, 1049–1063. doi: 10.1016/j.tips.2018.10.001

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

  Шу, В., и Дунайф, Дж. Л. (2018). Возможности лечения заболеваний сетчатки хелаторами железа. Pharmaceuticals (Базель) 11:112. doi: 10.3390/ph21040112

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Сингх И., Сагаре А. П., Кома М., Перлмуттер Д., Гелейн Р., Белл Р. Д. и др. (2013). Низкие уровни меди нарушают гомеостаз β-амилоида в головном мозге, изменяя его выработку и клиренс. Проц. Натл. акад. науч. США 110, 14771–14776. doi: 10.1073/pnas.1302212110

  Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Сиотто М., Симонелли И., Паскуалетти П., Мариани С., Капрара Д., Букосси С. и др. (2016). Связь между удельной активностью церулоплазмина сыворотки и риском болезни Альцгеймера. J. Alzheimers Dis. 50, 1181–1189. doi: 10.3233/JAD-150611

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Сивак, Дж. М. (2013). Старение глаза: общие дегенеративные механизмы между мозгом болезни Альцгеймера и заболеванием сетчатки. Инвест. Офтальмол. Вис. науч. 54, 871–880. doi: 10.1167/iovs.12-10827

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Софронев, М. В., Хоу, К. Л., и Мобли, У. К. (2001). Передача сигналов фактора роста нервов, нейропротекция и восстановление нейронов. год. Преподобный Нейроски. 24, 1217–1281. doi: 10.1146/annurev.neuro.24.1.1217

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Сонг Б., Сонг Дж., Чжан С., Андерсон М. А., Ао Ю., Ян С. Ю. и др. (2012). Устойчивая локальная доставка биоактивного фактора роста нервов в центральную нервную систему через настраиваемые депо гидрогеля диблок-сополипептида. Биоматериалы 33, 9105–9116. doi: 10.1016/j.biomaterials.2012.08.060

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Сонг Д., Сонг Ю., Хаджиахметович М. , Чжун Ю. и Дунайф Дж. Л. (2012). Системное введение хелатора железа деферипрона защищает от индуцированной светом дегенерации фоторецепторов в сетчатке мыши. Свободный радикал. биол. Мед. 53, 64–71. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2012.04.020

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

  Спаркс, Д.Л., и Шреурс, Б.Г. (2003). Следовые количества меди в воде вызывают образование β-амилоидных бляшек и дефицит обучаемости у кроликов, моделирующих болезнь Альцгеймера. Проц. Натл. акад. науч. США 100, 11065–11069. doi: 10.1073/pnas.1832769100

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Spires-Jones, TL, and Hyman, BT (2014). Пересечение бета-амилоида и тау в синапсах при болезни Альцгеймера. Нейрон 82, 756–771. doi: 10.1016/j.neuron.2014.05.004

  Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Сквитти, Р. (2012). Дисфункция меди при болезни Альцгеймера: от метаанализа биохимических исследований до нового взгляда на генетику. Дж. Трейс Элем. Мед. биол. 26, 93–96. doi: 10.1016/j.jtemb.2012.04.012

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Скуитти Р., Гидони Р., Симонелли И., Иванова И. Д., Колабуфо Н. А., Зуин М. и др. (2018). Нарушение гомеостаза меди при болезни Вильсона и болезни Альцгеймера, о чем свидетельствуют показатели меди в сыворотке и моче. Дж. Трейс Элем. Мед. биол. 45, 181–188. doi: 10.1016/j.jtemb.2017.11.005

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Скуитти Р., Гидони Р., Сиотто М., Вентрилья М., Бенусси Л., Патерлини А. и др. (2014). Значение нецерулоплазминовой меди в сыворотке крови для прогнозирования конверсии легких когнитивных нарушений в болезнь Альцгеймера. Энн. Нейрол. 75, 574–580. doi: 10.1002/ana.24136

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

  Сквитти Р., Пал А., Пикоцца М., Аван А., Вентрилья М., Ронджолетти М. С. и др. (2020). Цинковая терапия при ранней болезни Альцгеймера: безопасность и потенциальная терапевтическая эффективность. Биомолекулы 10:1164. doi: 10.3390/biom10081164

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Скуитти Р., Полиманти Р., Букосси С., Вентрилья М., Мариани С., Манфеллотто Д. и др. (2013). Неравновесие по сцеплению и анализ гаплотипов гена ATP7B при болезни Альцгеймера. Омоложение Res. 16, 3–10. doi: 10.1089/rej.2012.1357

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Сквитти Р., Салустри К., Сиотто М., Вентрилья М., Верньери Ф., Лупои Д. и др. (2010). Изменение соотношения церулоплазмин/трансферрин при болезни Альцгеймера. Междунар. Дж. Альцгеймер Дис. 2011:231595. doi: 10.4061/2011/231595

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Скуитти Р., Сиотто М., Кассетта Э., Имане Гафир Эль Идрисси и Колабуфо Н. А. (2017). Измерения нецерулоплазминовой меди в сыворотке прямым флуоресцентным методом, специфичным для Cu(II). клин. хим. лаборатория Мед. 55, 1360–1367. doi: 10.1515/cclm-2016-0843

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Телегина Д.В., Колосова Н.Г., Кожевникова О.С. (2019). Иммуногистохимическая локализация NGF. BDNF и их рецепторы в нормальной и AMD-подобной сетчатке крысы. БМС Мед. Геномика 12:48. doi: 10.1186/s12920-019-0493-8

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Теста Г., Каттанео А. и Капсони С. (2021). Понимание восприятия боли через генетические болезни безболезненности: роль NGF и proNGF. Фармакол. Рез. 169:105662. doi: 10.1016/j.phrs.2021.105662

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Тирасса, П. (2011). Фактор роста нервов, вводимый в виде глазных капель, активирует зрелые клетки и клетки-предшественники в субвентрикулярной зоне взрослых крыс. Арх. итал. биол. 149, 205–213. doi: 10.4449/aib.v149i1.1359

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Тирасса П. , Россо П. и Яннителли А. (2018). Фактор роста глазного нерва (NGF) и применение глазных капель NGF как парадигмы для исследования методов нейропротекторного и репаративного действия NGF. Мол. биол. 1727, 19–38. doi: 10.1007/978-1-4939-7571-6_2

  CrossRef Полный текст | Google Scholar

  Този Г., Даски Дж. Т. и Кройтер Дж. (2020). Наночастицы как переносчики для доставки макромолекул через гематоэнцефалический барьер. Экспертное заключение. Наркотик Делив. 17, 23–32. doi: 10.1080/17425247.2020.1698544

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Цилулис А. Н., Захараки Ф., Котоула М. Г., Чатзулис Д. З., Моррисон М. А., Мейн К. и др. (2016). Генетические варианты пути комплемента и генов ARMS2/HTRA1 и риск возрастной дегенерации желтого пятна в однородной популяции из центральной Греции. Офтальмологическая генетика. 37, 339–344. doi: 10.3109/13816810.2015.1045525

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Tuszynski, MH (2000). Интрапаренхиматозные инфузии NGF восстанавливают дегенерирующие холинергические нейроны. Пересадка клеток. 9, 629–636. doi: 10.1177/0963689700008

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Тушинский М. Х., Тал Л., Пей М., Салмон Д. П., У, Х. С., Бакай Р. и др. (2005). Клинические испытания фазы 1 генной терапии фактора роста нервов при болезни Альцгеймера. Нац. Мед. 11, 551–555. doi: 10.1038/nm1239

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Тушинский, М. Х., У, Х. С., Амарал, Д. Г., и Гейдж, Ф. Х. (1990). Вливание фактора роста нервов в мозг приматов уменьшает дегенерацию холинергических нейронов, вызванную поражением. J. Neurosci. 10, 3604–3614.

  Google Scholar

  Тушински М. Х., Ян Дж. Х., Барба Д., У, Х. С., Бакай Р. А., Пей М. М. и др. (2015). Генная терапия фактора роста нервов: активация нейронных ответов при болезни Альцгеймера. JAMA Нейрол. 72, 1139–1147.

  Google Scholar

  Угарте М., Осборн Н. Н., Браун Л. А. и Бишоп П. Н. (2013). Железо, цинк и медь в физиологии и заболеваниях сетчатки. Surv. Офтальмол. 58, 585–609. doi: 10.1016/j.survophthal.2012.12.002

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Умеда Т., Томияма Т., Сакама Н., Танака С., Ламберт М. П., Кляйн В. Л. и др. (2011). Внутринейрональные β-амилоидные олигомеры вызывают гибель клеток из-за стресса эндоплазматического ретикулума, эндосомальной/лизосомной утечки и митохондриальной дисфункции в естественных условиях . J. Neurosci. Рез. 89, 1031–1042. doi: 10.1002/jnr.22640

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Усуи Х., Нишиваки А., Ландиев Л., Кача Дж., Эйхлер В., Вако Р. и др. (2018). Модель друз In Vitro — трехмерная сфероидная культура клеток пигментного эпителия сетчатки. J. Cell Sci. 132:jcs215798. doi: 10. 1242/jcs.215798

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

  van Lookeren Campagne, M., LeCouter, J., Yaspan, B.L., and Ye, W. (2014). Механизмы возрастной макулодистрофии и терапевтические возможности. Дж. Патол. 232, 151–164. doi: 10.1002/path.4266

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Ventriglia, M., Brewer, G.J., Simonelli, I., Mariani, S., Siotto, M., Bucossi, S., et al. (2015). Цинк при болезни Альцгеймера: метаанализ исследований сыворотки, плазмы и спинномозговой жидкости. Дж. Альцгеймер Дис. 46, 75–87. doi: 10.3233/JAD-141296

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Уолберг Л.У., Линд Г., Алмквист П.М., Куск П., Торное Дж., Джулиуссон Б. и др. (2012). Направленная доставка фактора роста нервов посредством биодоставки инкапсулированных клеток при болезни Альцгеймера: технологическая платформа для восстановительной нейрохирургии. Ж. Нейрохирург. 117, 340–347. doi: 10.3171/2012.2.JNS11714

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

  Уолш, Д.М., и Селкоу, Д.Дж. (2004). Расшифровка молекулярной основы нарушения памяти при болезни Альцгеймера. Нейрон 44, 181–193. doi: 10.1016/j.neuron.2004.09.010

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Ван, Л., и Мао, X. (2021). Роль бета-амилоида сетчатки в нейродегенеративных заболеваниях: перекрывающиеся механизмы и новые клинические применения. Междунар. Дж. Мол. науч. 22:2360. doi: 10.3390/ijms22052360

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

  Ван, Л., Кларк, М.Е., Кроссман, Д.К., Кодзима, К., Мессингер, Дж.Д., Мобли, Дж.А., и др. (2010). Обильные липидные и белковые компоненты друз. PLoS One 5:e10329. doi: 10.1371/journal.pone.0010329

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Wang, Z. X., Tan, L., Wang, H. F., Ma, J., Liu, J., Tan, M.-S., et al. (2015). Уровни сывороточного железа, цинка и меди у пациентов с болезнью Альцгеймера: повторное исследование и метаанализ. J. Alzheimers Dis. 47, 565–581. doi: 10.3233/JAD-143108

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Вэнь Л.Ю., Ван Л., Лай Дж.Н., Чен К.С., Чен Дж.Дж.Ю., Ву М.Ю. и др. (2021). Повышенный риск болезни Альцгеймера среди пациентов с возрастной дегенерацией желтого пятна: общенациональное популяционное исследование. PLoS One 16:e0250440. doi: 10.1371/journal.pone.0250440

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

  Уайт А. Р., Мултауп Г., Махер Ф., Беллингем С., Камакарис Дж., Чжэн Х. и др. (1999). Белок-предшественник амилоида при болезни Альцгеймера модулирует индуцированную медью токсичность и окислительный стресс в первичных культурах нейронов. J. Neurosci. 19, 9170–9179. doi: 10.1523/JNEUROSCI. 19-21-09170

  CrossRef Полный текст | Google Scholar

  Уильямс, М. А., Сильвестри, В., Крейг, Д., Пассмор, А. П., и Сильвестри, Г. (2014). Распространенность возрастной макулодистрофии при болезни Альцгеймера. J. Alzheimers Dis. 42, 909–914. doi: 10.3233/JAD-140243

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Уиллс, Н. К., Рамануджам, В. М. С., Чанг, Дж., Калария, Н., Льюис, Дж. Р., Венг, Т. X., и др. (2008). Накопление кадмия в сетчатке человека: влияние возраста, пола и клеточной токсичности. Экспл. Глаз Res. 86, 41–51. doi: 10.1016/j.exer.2007.09.005

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Вонг Э. и Куэрво А. М. (2010). Аутофагия пошла наперекосяк при нейродегенеративных заболеваниях. Нац. Неврологи. 13, 805–811. doi: 10.1038/nn.2575

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Wong, W.L., Su, X., Li, X., Cheung, C.M. G., Klein, R., Cheng, C.Y., et al. (2014). Глобальная распространенность возрастной дегенерации желтого пятна и прогноз бремени болезни на 2020 и 2040 годы: систематический обзор и метаанализ. Ланцет Глоб. Здоровье 2, e106–16. doi: 10.1016/S2214-109X(13)70145-1

  CrossRef Полный текст | Академия Google

  Ву, С.Дж., Ан, Дж., Моррисон, М.А., Ан, С.Ю., Ли, Дж., Ким, К.В., и др. (2015). Анализ генетических и экологических факторов риска и их взаимодействия у корейских пациентов с возрастной дегенерацией желтого пятна. PLoS One 10:e0132771. doi: 10.1371/journal.pone.0132771

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Ву, Э. В., Шаумберг, Д. А., и Парк, С. К. (2014). Воздействие кадмия и свинца в окружающей среде и возрастная дегенерация желтого пятна у взрослых в США: Национальное обследование состояния здоровья и питания, 2005–2008 гг. Окружающая среда. Рез. 133, 178–184. doi: 10.1016/j.envres.2014.05.023

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Ву С. , Сасаки А., Йошимото Р., Кавахара Ю., Манабэ Т., Катаока К. и др. (2008). Нервные стволовые клетки улучшают обучение и память у крыс с болезнью Альцгеймера. Патобиология 75, 186–194. doi: 10.1159/000124979

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Сюй, К., Цао, С., Раджапаксе, С., и Мацубара, Дж. А. (2018). Понимание AMD по аналогии: систематический обзор общих патогенных механизмов, связанных с липидами, при AMD, AD, AS и GN. Здоровье липидов Дис. 17:3. doi: 10.1186/s12944-017-0647-7

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Ян С.Ю., Сонг Б., Ао Ю., Новак А.П., Абеловиц Р.Б., Корсак Р.А. и др. (2009). Биосовместимость гидрогелей амфифильных диблок-сополипептидов в центральной нервной системе. Биоматериалы 30, 2881–2898. doi: 10.1016/j.biomaterials.2009.01.056

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Yao, D., Jing, T., Niu, L., Huang, X. , Wang, Y., Deng, X., et al. (2018). Амилоидогенез, индуцированный диетическим холестерином и медью у модельной мыши с болезнью Альцгеймера и защитными эффектами цинка и флувастатина. Мозг Res. Бык. 143, 1–8. doi: 10.1016/j.brainresbull.2018.09.003

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Ю Х., Цзян Х., Линь Х., Чжан З., Ву Д., Чжоу Л. и др. (2018). Протеомическое изменение субклеточных органелл гиппокампа у мышей, получавших медь. Токсикол. науч. 164, 250–263. doi: 10.1093/toxsci/kfy082

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Чжао Ю. З., Цзян Х., Сяо Дж., Линь К., Ю, В. З., Тянь Ф. Р. и др. (2016). Использование термочувствительных гидрогелей NGF гепарин-полоксамер для усиления регенерации нервов при повреждении спинного мозга. Акта Биоматер. 29, 71–80. doi: 10.1016/j.actbio.2015.10.014

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Чжу, Дж. , Цзян, Ю., Сюй, Г. и Лю, X. (2012). Интраназальное введение: потенциальное решение для доставки нейротрофических факторов через ГЭБ. Гистол. Гистопатол. 27, 537–548. doi: 10.14670/HH-27.537

  PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

  Фактор роста нервов и фактор роста фибробластов регулируют рост нейритов и экспрессию генов в клетках PC12 посредством механизмов, независимых как от протеинкиназы С, так и от цАМФ. | Журнал клеточной биологии

  Пропустить пункт назначения навигации

  Статья|
  01 апреля 1990 г.

  Д Х Деймон,

  П.А. Д’Амор,

  Дж. А. Вагнер

  Информация об авторе и статье

  Номер для печати в Интернете: 1540-8140

  Номер для печати: 0021-9525

  J Cell Biol (1990) 110 (4): 1333–1339.

  https://doi.org/10.1083/jcb.110.4.1333

  • Стандартный вид

  • Просмотры

    • Содержание артикула
    • Рисунки и таблицы
    • Видео
    • Аудио
    • Дополнительные данные
    • Экспертная оценка

  • PDF

  • Делиться

    • MailTo
    • Твиттер
    • LinkedIn

  • Инструменты

    • Получить разрешения

    • 
      Иконка Цитировать
      
      Цитировать

  • Поиск по сайту

  Citation

  Д. Х. Дэймон, П. А. Д’Амор, Дж. А. Вагнер; Фактор роста нервов и фактор роста фибробластов регулируют рост нейритов и экспрессию генов в клетках PC12 посредством механизмов, независимых как от протеинкиназы С, так и от цАМФ.0013 J Cell Biol 1 апреля 1990 г.; 110 (4): 1333–1339. doi: https://doi.org/10.1083/jcb.110.4.1333

  Скачать файл цитаты:

  • Ris (Zotero)
  • Менеджер ссылок
  • EasyBib
  • Подставки для книг
  • Менделей
  • Бумаги
  • КонецПримечание
  • РефВоркс
  • Бибтекс

  панель инструментов поиска

  Расширенный поиск

  Фактор роста нервов (NGF), кислый фактор роста фибробластов (aFGF) и основной фактор роста фибробластов (bFGF) способствуют выживанию и дифференцировке различных периферических и центральных нейронов. Механизмы передачи сигнала, которые опосредуют действия этих факторов в нейрональных клетках, изучены недостаточно. Мы исследовали влияние дефицита систем вторичных мессенджеров протеинкиназы C (PKC) и/или цАМФ на действие NGF, aFGF и bFGF в клеточной линии феохромоцитомы (PC12). Активация PKC не требовалась для NGF, aFGF и bFGF для максимальной индукции орнитиндекарбоксилазы (ODC), транскрипции генов раннего ответа, d2 и d5, или роста нейритов. В мутантных клетках PC12 с дефицитом чувствительности к цАМФ (A126-1B2) все три фактора роста максимально индуцировали транскрипцию d5 и рост нейритов, но aFGF и bFGF не вызывали значительного увеличения ODC. NGF и aFGF максимально индуцировали транскрипцию d2 в клетках A126-1B2, но bFGF-индуцированная транскрипция d2 была ослаблена. NGF, aFGF и bFGF максимально индуцировали рост нейритов и транскрипцию d5 в клетках A126, которые были дефицитными по PKC. Транскрипционный ответ d2 был существенно снижен в клетках с дефицитом чувствительности как к PKC, так и к цАМФ. Эти наблюдения приводят нас к выводу, что (а) цАМФ- и РКС-зависимые события, по крайней мере частично, причинно связаны с индукцией NGF, aFGF и bFGF как ODC, так и транскрипции d2 и могут контролировать функционально перекрывающиеся пути; (b) NGF, aFGF и bFGF могут вызывать рост нейритов и увеличивать транскрипцию d2 и d5 в клетках PC12 с помощью механизмов, которые не зависят как от PKC, так и от цАМФ; (c) NGF, aFGF и bFGF могут индуцировать ODC в отсутствие PKC; и (d) aFGF и bFGF требуют чувствительности к цАМФ, чтобы индуцировать ODC в клетках PC12.

  Этот контент доступен только в формате PDF.

  данные и цифры

  Данные и цифры

  содержание

  Содержимое

  добавки

  Дополнения

  ссылок

  Каталожные номера

  • Предыдущая статья
  • Следующая статья

  Фактор роста нервов: от первых открытий до потенциального клинического применения | Journal of Translational Medicine

  Фактор роста нервов: от первых открытий до потенциального клинического применения

  Скачать PDF

  Скачать PDF

  • Обзор
  • Открытый доступ
  • Опубликовано: 29 ноября 2012 г.
  • Luigi Aloe ¹ ,
  • Maria Luisa Rocco ¹ ,
  • Patrizia Bianchi ¹ &
  • …
  • Luigi Manni ²  

  Журнал трансляционной медицины
  том 10 , номер статьи: 239 (2012)
  Процитировать эту статью

  • 42 тыс. обращений

  • 265 цитирований

  • 5 Альтметрический

  • Сведения о показателях

  Abstract

  Физиологическая роль нейротрофинового фактора роста нервов (NGF) была охарактеризована с момента его открытия в 1950-х годах сначала в сенсорной и вегетативной нервной системе, а затем в центральной нервной, эндокринной и иммунной системах. NGF играет свою трофическую роль как во время развития, так и во взрослом состоянии, обеспечивая сохранение фенотипических и функциональных характеристик нескольких популяций нейронов, а также иммунных клеток. С точки зрения трансляции действие NGF на холинергические нейроны базальных отделов переднего мозга и на сенсорные нейроны дорсальных корешковых ганглиев впервые привлекло внимание исследователей ввиду возможного клинического применения у пациентов с болезнью Альцгеймера и при периферических невропатиях соответственно. С тех пор трансляционные и клинические исследования NGF расширили спектр заболеваний, при которых может помочь лечение NGF, в то же время подчеркнув возможные ограничения в использовании нейротрофина в качестве лекарственного средства. В этом обзоре мы даем исчерпывающий отчет почти обо всех клинических испытаниях, предпринятых до сих пор с использованием NGF. Обсуждается также перспектива дальнейшего развития трансляционных исследований NGF с учетом недавних предложений относительно инновационных стратегий доставки и/или лечения дополнительных патологий, таких как глазные и кожные заболевания, глиомы, черепно-мозговые травмы, сосудистые и иммунные заболевания. .

  Фактор роста нервов

  Фактор роста нервов (NGF) является первым обнаруженным членом семейства нейротрофинов[1]. NGF необходим для развития и поддержания фенотипа нейронов в периферической нервной системе (ПНС) и для функциональной целостности холинергических нейронов в центральной нервной системе (ЦНС) (рис. 1) [2]. Последовательности аминокислот и матричной РНК этого нейротрофина были классифицированы и указывают на то, что NGF представляет собой высококонсервативную молекулу, имеющую значительную гомологию у разных видов [3]. Зрелая, активная форма NGF происходит от протеолитического расщепления формы-предшественника (ProNGF), которая играет важную роль во время развития и во взрослой жизни, обладая как проапоптотическими, так и нейротрофическими свойствами [4, 5].

  Рисунок 1

  ФРН продуцируется каждой периферической тканью/органом, иннервируемой сенсорными афферентами и/или симпатическими эфферентами, а также клетками центральной и периферической нервной системы и иммунными клетками . Наибольшее количество нейротрофина вырабатывается в подчелюстных железах мышей, как показывает иммунофлуоресцентное окрашивание, представленное на панели A , которые являются источником мышиного NGF, используемого в нескольких клинических испытаниях. При внутривенном введении крысам ( B ), уровни NGF быстро увеличиваются в кровотоке, достигая пика в течение 30 минут и сохраняясь выше исходного уровня до 72 часов. Периферическая инъекция NGF вызывает специфические эффекты на иммунные циркулирующие клетки, такие как сверхэкспрессия его рецептора TrkA на циркулирующих лимфоцитах ( C ) или дегрануляция перитонеальных тучных клеток ( D ). Интрацеребровентрикулярно введенный NGF с радиоактивной меткой захватывается TrkA-экспрессирующими нейронами, такими как холинергические нейроны в базальном комплексе переднего мозга (9).3204 Е ).

  Изображение полного размера

  ФРН проявляет свое биологическое действие, воздействуя на специфический рецептор тропомиозинкиназы А (TrkA), который является типичным тирозинкиназным рецептором[6]. Основными цитозольными/эндосомными путями, активируемыми TrkA, являются Ras-митоген-активируемая протеинкиназа (MAPK), киназа, регулируемая внеклеточным сигналом (ERK), фосфатидилинозитол-3-киназа (PI3K)-Akt и фосфолипаза C (PLC)-γ [7]. –9]. NGF также связывается с низкоаффинным неселективным пан-нейротрофиновым рецептором p75 (p75 9) и активирует его.0027 НТР ). Этот рецептор представляет собой трансмембранный гликопротеин, который регулирует передачу сигналов через TrkA [9–11]; связывание NGF с p75 ^NTR активирует дополнительные сигнальные пути, которые в отсутствие коэкспрессированного TrkA могут сигнализировать клетке о гибели посредством апоптоза [10-12]. Сигнальные пути, активируемые p75 ^NTR , представляют собой сигнальный каскад Jun kinase, NF-kB и генерацию церамидов [13].

  Открытие NGF датировано 50-ми годами прошлого века и удостоено Нобелевской премии в 1986[13]. В 1953 году Рита Леви-Монтальчини, работая в лаборатории Виктора Гамбургера в Вашингтонском университете (Сент-Луис, Массачусетс, США), пересадила кусочек ткани саркомы мыши куриным эмбрионам, у которых были удалены зачатки крыльев. Она обнаружила, что опухолевая ткань продуцирует растворимый фактор, который способствует росту близлежащих сенсорных и симпатических ганглиев [13]. В сотрудничестве с биохимиком Стэнли Коэном они выделили ответственное вещество и назвали его NGF. Уже более 35 лет NGF считается очень мощным и селективным фактором роста симпатических и сенсорных нейронов, а также клеток, происходящих из нейронального гребня (рис. 2) [14–16]. В этих нейронах NGF динамически контролирует синтез нейротрансмиттеров и нейропептидов. В симпатических нейронах продукция норадреналина регулируется NGF посредством селективной индукции тирозингидроксилазы (TH) [17]. В ганглии задних корешков (DRG) экспрессия нейропептидов, таких как вещество P (SP) и пептид, родственный гену кальцитонина (CGRP), первичными сенсорными нейронами находится под контролем NGF [18] и лишена NGF in vivo в результате перерезка нерва или лечение анти-ФРН вызывает заметное снижение синтеза SP и CGRP [19].]. Поступление NGF из поля иннервации влияет на пластичность нейронов, что позволяет взрослой нервной системе модифицировать свою структуру и функции в ответ на стимулы. Действительно, конститутивный синтез NGF во взрослых тканях коррелирует с фенотипическими характеристиками нейронов ПНС, такими как плотность иннервации, размер клеточного тела, прорастание аксонов, разветвление дендритов, индукция или ингибирование нейропептидов и нейротрансмиттеров или ферментов, продуцирующих медиаторы [17-21]. .

  Рисунок 2

  Огромное количество данных исследований, полученных с момента его открытия в 1950-х годах, впервые охарактеризовали физиологическую роль нейротрофина NGF в регуляции развития и фенотипическом поддержании периферической нервной системы (ПНС) . Аналогичная роль центральных холинергических нейронов была описана, начиная с 1980-х годов, в то время как совсем недавно NGF был охарактеризован как фактор выживания, дифференцировки и трофики также для клеток, принадлежащих к иммунной системе и эпителиальному клону. Фундаментальные и трансляционные исследования, основанные на такой описанной активности NGF, затем изучили возможность разработки фармакотерапии на основе NGF для периферических невропатий, дегенеративных и травматических заболеваний головного мозга, нескольких видов эпителиальных нарушений. Возможное, но еще не изученное поле клинической разработки NGF как лекарственного средства основано на его иммунорегуляторной активности, возможно, вовлеченной в аутоиммунные и хронические воспалительные патологии.

  Увеличить

  В центральной нервной системе (ЦНС) наибольшее количество NGF вырабатывается в коре головного мозга, гиппокампе и гипофизе; хотя значительные количества этого нейротрофина также продуцируются в других областях, включая базальные ганглии, таламус, спинной мозг и сетчатку [22]. NGF играет ключевую роль в выживании и функционировании холинергических нейронов базального комплекса переднего мозга (BFC) (рис. 1 и 2) [23], такие функции включают внимание, возбуждение, мотивацию, память и сознание. Поскольку нейроны BFC сильно поражаются при болезни Альцгеймера (AD), NGF был показан как потенциальный защитный и/или лечебный фактор для нейродегенеративных расстройств, связанных с этими нейронами [24]. В ЦНС NGF также регулирует фенотипические особенности в норадренергических ядрах гипоталамуса и ствола мозга, участвуя в центральной регуляции вегетативного ответа и в модуляции активности оси стресса [25-29]. ].

  Клетки иммунной и кроветворной системы также продуцируют и используют NGF[2, 30, 31]. С момента раннего описания эффектов NGF на тучные клетки (Рисунки 1 и 2) [32, 33] роль нейротрофина в регуляции иммунных функций и поведения иммунных клеток была в значительной степени охарактеризована. Рецепторы NGF экспрессируются в иммунных органах и популяциях иммунных клеток (рис. 1), что позволяет NGF модулировать дифференцировку клеток и регулировать иммунный ответ. NGF влияет на выживаемость и/или дифференцировку и/или фенотипические особенности гемопоэтических стволовых клеток [34–37], гранулоцитов [38–46], лимфоцитов [47–54] и моноцитов [47, 54–59].]. Концентрации NGF в тканях изменяются во время воспаления, а медиаторы воспаления индуцируют синтез NGF в различных типах клеток [60–62]. Сообщалось об усилении продукции NGF в воспаленных тканях пациентов с воспалительными и аутоиммунными заболеваниями [60, 61, 63], но причины повышения концентрации NGF и то, как это может влиять на воспалительные реакции, до конца не изучены.

  Клиническое применение NGF

  Периферические невропатии

  Согласно классической нейротрофической модели, NGF продуцируется в тканях-мишенях и высвобождается ими, затем захватывается специфическими рецепторами, экспрессируемыми на нервных окончаниях, и ретроградно транспортируется к телу нейрона, где оказывает воздействие его нейротрофическая активность [64, 65]. Любое нарушение в нейротрофическом контуре может вызвать дисфункцию периферических нервов и страдание нейронов, что характерно для периферических невропатий. Данные, полученные на животных моделях и при патологиях человека, показали, что периферические невропатии, связанные с заболеванием, могут быть связаны либо с нарушением регуляции синтеза, транспорта и использования NGF нейронами ПНС [66–71]. Это придает NGF этиологическое значение в развитии невропатических симптомов, связанных, например, с диабетом, ВИЧ-инфекцией или химиотерапией, и указывает на нейротрофин как на возможное фармакологическое средство при лечении периферических невропатий (см. клинические испытания NGF при периферических невропатиях).

  Таблица 1
  Резюме клинических испытаний NGF при периферических нейропатиях
  

  Полноразмерный стол

  Диабет

  Диабет часто характеризуется серьезными осложнениями, такими как дисфункция и дегенерация нескольких типов нейронов/волокон ПНС [72, 73]. Преобладает сенсорное поражение, дегенерация сенсорных волокон малого диаметра ответственна за более изнурительные симптомы. Дефицит транспорта NGF [66, 67, 74], содержания в сыворотке и тканях [66, 67, 75, 76] был продемонстрирован при экспериментальном диабете. Было также обнаружено, что основные компоненты сигнального пути NGF не регулируются при экспериментальном диабете [77–79].], а также производство нейромодуляторов, которое, как известно, находится под контролем NGF [80, 81]. С другой стороны, поставка NGF в животных моделях диабетической невропатии обращает вспять невропатические признаки, защищая пораженные нейроны ПНС и нормализуя их активность [82, 83].

  Продукция рекомбинантного NGF человека (rhNGF) была впервые разработана и протестирована в ходе I фазы клинических испытаний, в ходе которых у здоровых добровольцев наблюдались умеренные побочные эффекты, такие как миалгия и гипералгезия в месте инъекции [84, 85]. Затем было проведено клиническое исследование II фазы с участием 250 пациентов с диабетической полинейропатией [86, 87]. Исследование выявило значительное улучшение невропатических симптомов у пациентов, получавших NGF, но также свидетельствовало о возникновении побочных эффектов, таких как гипералгезия в месте инъекции, миалгии и артралгии, что ограничивало ослепление исследования [86, 87]. Однако результаты исследования были сочтены обнадеживающими, и клинические испытания были продолжены в рамках исследования III фазы [88]. Зачислено 1019пациенты, которым подкожно вводили rhNGF 3 раза в неделю в течение 48 недель. Исследование выявило почти те же побочные эффекты, что и предыдущие, но не смогло продемонстрировать существенных преимуществ лечения NGF. Относительная неудача исследования по сравнению с предыдущим испытанием фазы II была связана с низкой дозировкой, ограниченной возникновением побочных эффектов, но другими причинами, такими как характеристика популяции пациентов, выбор конечных точек, измерение невропатии и возможное низкое качество используемого rhNGF не исключалось [87].

  Вирус иммунодефицита человека

  Осложнения со стороны периферических нервов у пациентов с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) могут быть вызваны самим вирусом или противовирусными препаратами[89–91]. Десять лет назад было проведено многоцентровое плацебо-контролируемое рандомизированное клиническое исследование II фазы с подкожным введением rhNGF у 270 ВИЧ-инфицированных пациентов с сенсорной невропатией [92, 93]. Был обнаружен значительный положительный эффект rhNGF в отношении нейропатической боли, при этом боль в месте инъекции была наиболее частым побочным эффектом. Был сделан вывод, что rhNGF безопасен и хорошо переносится. В отличие от последнего исследования, та же группа опубликовала отчет о долгосрочном (48 недель) эффекте rhNGF в открытом исследовании с участием 200 человек с ВИЧ-ассоциированной дистальной сенсорной невропатией [9]. 4]. Несмотря на очевидную безопасность и хорошую переносимость, NGF не улучшал тяжесть невропатии, определяемую неврологическим обследованием, количественным сенсорным тестированием и плотностью эпидермальных нервных волокон.

  Другие периферические невропатии, при которых может помочь лечение NGF

  Исследования in vitro и in vivo обеспечили поддержку клинических испытаний rhNGF при периферической нейротоксичности, вызванной химиотерапией (CIPN). Развитие сенсорных невропатий часто ограничивает дозировку и продолжительность противоопухолевой терапии, основанной на цитотоксических агентах [9].0, 95]. Было продемонстрировано, что NGF противодействует уменьшению роста нейритов из DRG крыс in vitro, индуцированному цисплатином, винкристином или таксолом [96], и развитию поведенческих проявлений цисплатин-индуцированной нейропатии [69, 97–101]. Более того, была обнаружена положительная корреляция между снижением циркулирующего NGF и тяжестью ХПН у людей [102].

  Сообщалось также о снижении NGF в пораженных проказой коже и нервах человека[103, 104]. Было обнаружено, что NGF, продуцируемый кератиноцитами, снижен в биоптатах кожи больных проказой [103]. Более того, при проказе была обнаружена значительная потеря интраэпидермальной иннервации [105] и сниженная экспрессия сенсорных нейромодуляторов, находящихся под контролем NGF, таких как вещество P [104] и натриевый канал SNS/PN3 [103]. — пораженная кожа. С клинической точки зрения все эти изменения системы NGF, обнаруженные в коже при проказе, коррелируют с характерным дефицитом чувствительности и потерей нейротрофии кожи, что может привести к трофическим язвам и увечьям [106].

  Заболевания ЦНС

  Исследования на грызунах и приматах продемонстрировали, что экзогенный NGF способен защищать нейроны BFC как от травматических повреждений, так и от возрастного холинергического снижения [107–111]. Также было продемонстрировано, что NGF может непосредственно воздействовать на два классических признака AD: нейротоксичность β-амилоида и гиперфосфорилирование тау. Действительно, эксперименты in vitro и in vivo показали, что NGF является прямым антиамилоидогенным фактором, способным регулировать как экспрессию амилоидного гена, так и процессинг белка [112–114]. Кроме того, было показано, что NGF противодействует гиперфосфорилированию тау как in vitro [115], так и in vivo [116]. Дальнейшие исследования на тканях человека не смогли продемонстрировать снижение продукции NGF в коре и гиппокампе пациентов с БА, в то время как данные о снижении иммунореактивности NGF в BFC позволяют предположить, что нарушение снабжения NGF посредством ретроградного транспорта может быть эффективной причиной холинергической нейродегенерации у больных БА. нашей эры[117]. Таким образом, правильная терапевтическая стратегия должна заключаться в доставке NGF вблизи тел холинергических клеток, где выявлен эффективный дефицит NGF, а не в терминальных областях аксонов (т.е. в коре и гиппокампе).

  Самая большая проблема при доставке NGF в ЦНС заключается в его неспособности преодолевать гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) при системном введении [118]. По этой причине интрацеребро-вентрикулярный (ICV) способ доставки NGF исследовался у пациентов с БА в двух отдельных клинических испытаниях (см. Таблицу 2 для сводки клинических испытаний NGF при заболеваниях ЦНС). В первом исследовании одному пациенту вводили мышиный NGF (mNGF) в правый желудочек [119]. Лечение привело к заметному временному увеличению захвата и связывания ¹¹ C] -никотин в лобной и височной коре, постоянное увеличение коркового кровотока и прогрессивное снижение медленноволновой активности ЭЭГ Тесты вербальной эпизодической памяти также улучшились, в то время как другие когнитивные тесты не улучшились. В качестве соответствующего побочного эффекта сообщалось о потере веса [119]. Результаты второго исследования ICV-доставки mNGF были опубликованы в 1998 г. [120]. Относительно положительные результаты, обнаруженные в первом исследовании, были подтверждены у двух пациентов, получавших более высокие дозы mNGF. Тем не менее, основным выводом исследования можно считать возникновение важных и сильно ограничивающих побочных эффектов: обратимую потерю массы тела в период инфузии mNGF и, что наиболее важно, развитие симптомов болей в спине после начала инфузии ICV, что, скорее всего, отражает NGF-опосредованная гиперактивация системы ноцицептивной передачи в спинном мозге. Было сочтено, что эти побочные эффекты перевешивают положительные результаты и привели к прекращению исследований на основе инфузии ICV у пациентов с AD.

  Таблица 2
  Резюме клинических испытаний NGF при заболеваниях центральной нервной системы
  

  Полноразмерная таблица

  Инфузии NGF ICV также применялись у отдельных или небольших групп пациентов с такими заболеваниями, как болезнь Паркинсона (БП) [121] и гипоксически-ишемическое перинатальное повреждение головного мозга [122–124]. Обоснование использования инфузии NGF при БП связано с его поддерживающей ролью для клеток мозгового вещества надпочечников, привитых к базальным ганглиям пациентов с БП [125, 126]. Заместительная клеточная терапия пациентов с БП путем трансплантации аутологичной хромаффинной ткани надпочечников в хвостатое ядро ​​проводилась в 19 веке.80-х годов [127, 128] и на основе предыдущих положительных показаний, полученных в исследованиях на животных на моделях БП [129, 130]. В целом эти исследования привели к консенсусу относительно отсутствия долгосрочных эффектов из-за отсутствия специфической поддержки привитых клеток. Затем была предпринята попытка инфузии NGF ICV в свете влияния NGF на выживаемость, рост нейритов и функциональность трансплантатов хромаффинных клеток надпочечников к базальным ганглиям. В исследовании [121] сообщается о случае 63-летнего пациента, перенесшего аутологичный трансплантат мозгового вещества надпочечников в скорлупу, поддерживаемый 23-дневной инфузией mNGF в ИВЛ. В течение 13 месяцев наблюдения у пациента наблюдалось быстрое снижение ригидности и гиперкинезов, что было похоже на то, что наблюдалось в предыдущих исследованиях аутологичного трансплантата хромаффинной ткани у пациентов с БП. Специфический эффект поддержки трансплантата mNGF заключался в более медленном улучшении двигательных функций, которое продолжалось в течение 11 месяцев после процедуры трансплантации. Таким образом, лечение NGF может пролонгировать эффект хромаффинных трансплантатов надпочечников при БП человека [121].

  Что касается клинических исследований, проведенных на детях с черепно-мозговой травмой (ЧМТ), обоснование использования NGF исходит из исследований на животных, показывающих, что NGF может уменьшать неврологический дефицит после черепно-мозговой травмы у животных [131], а также из наблюдения, что NGF уровни в спинномозговой жидкости (СМЖ) пациентов с ЧМТ имеют положительную корреляцию с неврологическими исходами [124]. Были предприняты два исследования с внутривенной инфузией mNGF у детей с ЧМТ. В первом исследовании[123] два младенца в возрасте 8 и 9 летмесяцев лечили введением mNGF в правый желудочек головного мозга в течение 10 дней, начиная с 30-го дня после гипоксически-ишемического повреждения головного мозга. В самых предварительных наблюдениях было обнаружено улучшение коматозного состояния, увеличение отношения альфа/тета на ЭЭГ, уменьшение малакических областей и улучшение, только у одного ребенка, регионарной церебральной перфузии в правой височной и затылочной коре по данным ОФЭКТ. Второе исследование [122] у 2 детей в возрасте 8 и 13 месяцев с гипоксически-ишемическим поражением головного мозга показало результаты внутривенной инфузии mNGF, начавшейся через 4 месяца после ЧМТ. Опять же, улучшение параметров ЭЭГ и ОФЭКТ было оценено с сопутствующим увеличением даблкортина, белка, экспрессируемого новообразованными нейронами, в спинномозговой жидкости. Эти исследования, жестко ограниченные небольшим числом пациентов, показали возможный эффект NGF при лечении ЧМТ, вторичной по отношению к гипоксически-ишемическому инсульту головного мозга, но не исследовали потенциальные побочные эффекты, связанные с инфузией ICV.

  Кожные язвы

  Помимо своего действия в качестве нейротрофического фактора для нервных клеток, NGF был охарактеризован как регуляторный фактор для многих ненейрональных типов клеток, экспрессирующих рецепторы NGF[2]. Роль NGF в биологии кожи особенно актуальна с клинической точки зрения. Производство и использование NGF было продемонстрировано в клетках кожи, таких как кератиноциты [132–134], и в иммунных клетках, которые находятся или рекрутируются в эпидермальной ткани после травмы или воспаления [135–137]. Нарушение регуляции NGF описано при заболеваниях кожи [137–143]. Воздействие NGF на здоровую и больную кожу может осуществляться непосредственно через рецепторы NGF, экспрессируемые на эпидермальных и дермальных клетках, или посредством влияния NGF на иннервацию кожи ПНС, которая, как известно, регулирует гомеостаз кожи посредством высвобождения нейропептидов и нейротрансмиттеров [144–152]. Возможная роль NGF в качестве терапевтического средства при кожных травмах и/или заболеваниях была исследована на животных моделях заживления ран [62, 140, 152, 153]. Позднее местное применение ФРН применялось при нескольких формах эпителиальных нарушений и кожных заболеваний (обобщенные в Таблице 3).

  Таблица 3
  Резюме клинических испытаний NGF на кожных язвах
  

  Полноразмерная таблица

  Местно mNGF применяли у трех пациентов с диабетом, страдающих язвами стопы[154]. Лечение вызывало локальное прогрессирующее восстановление функции нерва и практически полный рецидив язв в течение 5–14 нед от начала лечения.

  Другое клиническое исследование было проведено у пациентов с хроническими васкулитными язвами, вторичными по отношению к ревматоидному артриту (РА) или системному склерозу (СС) [155]. Язвы голени у больных ревматоидным артритом (n=4) быстро уменьшались в объеме, что во всех случаях приводило к заживлению в течение 5–8 нед. Описательные переменные, такие как боль, наличие грануляций, отсутствие воспаления, также улучшились за тот же период. Больным ССД (n=4) лечили язвы как на руках, так и на ногах. Несмотря на небольшое улучшение состояния воспаления и размера язвы, ни одна из язв не зажила через 8 недель. Авторы предположили, что разные эффекты при язвах РА и ССД объясняются разнообразием признаков заболевания, особенно фиброзом микрососудов, который характеризует ССД и может уменьшить доступ NGF к поврежденным клеткам [155].

  Пролежни также лечили местным mNGF, и результаты сообщались в двух отдельных исследованиях той же группы [156, 157]. В первом исследовании описан один пациент с двусторонними пролежнями на локтях [156]. Правый локоть обработали mNGF, и язва уменьшилась на 1/3, в то время как язва левого локтя практически не изменилась. Во втором отчете было описано рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, направленное на изучение эффектов местного лечения mNGF у пациентов с тяжелыми неинфицированными пролежнями стопы [157]. Местное применение mNGF применяли у 18 пациентов, в то время как еще 18 пациентов получали лечение только носителем. Среднее уменьшение площади пролежней после 6-недельного периода наблюдения было статистически значимо больше в группе лечения, чем в контрольной группе.

  В другом интересном клиническом случае изучалось влияние местного лечения NGF на ишемическую реваскуляризацию кожи [158]. В данном случае описанные эффекты NGF как промотора сосудисто-эндотелиального фактора роста (VEGF) и неоваскуляризации [159] послужили основанием для лечения ребенка с тяжелым синдромом раздавливания нижней левой конечности подкожным введением mNGF. Постепенное улучшение ишемически обработанной области наблюдалось на протяжении всего периода лечения со значительным уменьшением размера общей ишемии и конечным результатом, идентифицированным в уменьшении площади, которая в конечном итоге подверглась пяточной эсхаротомии [158]. Стоит отметить, что проангиогенная активность NGF может иметь терапевтическое значение при различных типах рака, где была описана положительная корреляция между стадией/прогнозом рака и уровнями NGF в тканях [160–162]. Таким образом, нацеливание на систему взаимодействия NGF/VEGF также следует рассматривать как потенциальную новую стратегию антиангиогенной терапии рака, а также других зависимых от ангиогенеза заболеваний, таких как диабет и артрит [162, 163].

  Офтальмология

  Использование ФРН в качестве терапевтического средства в офтальмологии, возможно, лучше всего охарактеризовано и разработано среди других возможных или еще разрабатываемых клинических применений (см. Таблицу 4 для сводки клинических испытаний ФРН в офтальмологии). Одно из первых доказательств возможной роли NGF в зрительной системе было сообщено в 1979 г. Тернером [164], который показал, что клетки сетчатки золотых рыбок восприимчивы к действию NGF. Сообщалось, что NGF индуцирует модификацию пресинаптических элементов в зрительной системе взрослых [165, 166], предотвращает сдвиг в распределении окулярного доминирования нейронов зрительной коры и способствует функциональному восстановлению ганглиозных клеток сетчатки (RGC) после ишемии [167]. , задерживает дегенерацию сетчатки у грызунов с наследственной ретинопатией [168, 169].], уменьшает повреждение сетчатки у кроликов с офтальмогипертензией [170], в то время как инъекции антител против NGF усиливают повреждающее действие на RGC [170]. Первая попытка перевести доклинические исследования в клинику была основана на описанном присутствии NGF и рецепторов NGF на клетках и структуре роговицы [171–175], что предполагает возможное трофическое влияние нейротрофина на поверхность глаза.

  Таблица 4
  Резюме клинических испытаний NGF в офтальмологии
  

  Полноразмерная таблица

  В первом опубликованном исследовании применения глазных капель NGF[172] тяжелые язвы роговицы, связанные с анестезией (нейротрофический кератит роговицы), лечили очищенным mNGF. Результаты показали быстрое заживление всех язв, улучшение чувствительности и целостности роговицы и улучшение остроты зрения. Очень похожие результаты были получены в следующем исследовании нейротрофического кератита, не поддающегося обычному лечению [176]. Последующее наблюдение продолжалось в течение периода от 3 до 32 месяцев после начала лечения, и исследование показывает, что у всех пациентов было достигнуто полное заживление дефекта роговицы в период от 12 дней до 6 недель после начала лечения. Исследование также показало, что возникновение побочных эффектов, описываемых как гиперемия и умеренная боль в глазу и окологлазной области, хорошо переносилось и ограничивалось временем, необходимым для ремиссии кератита роговицы.

  В исследовании, опубликованном в 2007 г., оценивалось влияние местного лечения mNGF на глаза 11 пациентов с нейротрофической кератопатией [177], учитывая, в частности, возможное возникновение неприятных побочных эффектов и развитие системных анти-NGF в результате протокол лечения. У всех пациентов язвы роговицы зажили между 9 и 43 днями после начала лечения. Исследование показало, что глазной дискомфорт длился менее часа после закапывания глазных капель и что любые болезненные ощущения исчезали, даже когда лечение NGF продолжалось после заживления язв роговицы. Ни у одного из пациентов не развились системные симптомы во время лечения или во время последующего наблюдения. Наличие антител к мФРН в крови было отрицательным у всех пролеченных больных на фоне терапии и в сроки наблюдения до 72 мес.

  После первого подхода к патологиям глазной поверхности mNGF использовали в клинических исследованиях, направленных на задний сегмент глаза. В исследовании, опубликованном в 2009 г., местное применение mNGF оценивалось у трех пациентов с далеко зашедшей глаукомой с неизбежным риском потери зрительных функций [178]. Сообщаемые результаты: прогрессирующее улучшение функциональности внутреннего слоя сетчатки и параметров постретинальной нервной проводимости, проявляющееся в период лечения и сохраняющееся даже через 3  мес после прекращения лечения; острота зрения значительно улучшилась у всех пациентов, где она оставалась неизменной в течение 3-месячного наблюдения. Исследование также показало существенное отсутствие побочных эффектов, за исключением развития локального жжения в течение первой недели лечения у одного пациента.

  Другой отчет о клиническом случае касался местного применения mNGF для лечения пациента, страдающего двусторонней дегенерацией желтого пятна (AMD)[179]. Лечение продолжалось в течение 6  лет практически непрерывно. Проверки проводились ежеквартально и показали клинические (улучшение остроты зрения) и электрофункциональные (увеличение амплитуды ЭРГ) улучшения в правом глазу, коррелирующие с лечением. Единственным отмеченным побочным эффектом было ощущение легкого жжения во время применения глазных капель в течение первого месяца лечения.

  Следует отметить, что ни в одном из цитируемых исследований не сообщалось о системных побочных эффектах, связанных с биологическим действием самого NGF. В частности, глазной NGF, по-видимому, не вызывает системных эффектов на восприятие боли (миалгии, гипералгезии), о которых сообщалось в клинических испытаниях при системном [87] или интрацеребровентрикулярном [120] введении.

  Новые пути доставки

  Несмотря на то, что NGF применяется для лечения широкого спектра неврологических и не-неврологических заболеваний, клиническое использование NGF, особенно при системном введении, по-прежнему затруднено из-за серьезных нежелательных явлений, таких как те, которые возникают в результате воздействия NGF на болевой синдром. . Более того, достижение фармакологических концентраций в терапевтически значимых мишенях без воздействия на нецелевые области представляет собой дополнительную проблему доставки.

  Потенциальный подход к преодолению таких ограничений представлен генной терапией. Доклинические данные, полученные на грызунах и приматах, показали, что генная терапия ex vivo, направленная на нейроны BFC, эффективна в улучшении экспериментально индуцированного холинергического дефицита [180, 181]. Фаза I клинических испытаний была проведена на пациентах с 8 AD, в которых аутологичные фибробласты были сконструированы для производства и секреции NGF человека (hNGF) и имплантированы в BFC (таблица 2) [182]. Положительные результаты по поведенческим шкалам были отмечены у двух из шести пациентов, переживших нейрохирургическую операцию по имплантации клеток в период от шести до восемнадцати месяцев после имплантации, что связано с улучшением результатов ПЭТ-сканирования. Второе испытание фазы I, основанное на доставке гена NGF in vivo с помощью аденоассоциированного вирусного вектора (CERE-110) [183], было начато в 2004 г. (таблица 2) [184]. Исследование фазы I представляло собой исследование с увеличением дозы для оценки безопасности и переносимости CERE-110 у субъектов с легкой и умеренной БА. CERE-110 прошел клинические испытания фазы I, и начались многоцентровые клинические испытания фазы II[185]. В дополнение к исследованию CERE-110 была разработана новая клеточная система доставки in vivo, а исследование фазы I было зарегистрировано Каролинским институтом в Швеции на пациентах с атопическим дерматитом (таблица 2) [186]. Эта система доставки основана на клеточной линии пигментного эпителия сетчатки человека, сконструированной для секреции hNGF и инкапсулированной в полимерную мембрану, которая является частью имплантируемого устройства, подобного катетеру [187], и было продемонстрировано, что она эффективно предотвращает потерю холинергических нейронов после перерезка фимбрии у крыс [188, 189]. Недавно были опубликованы результаты первого исследования безопасности и переносимости, основанного на такой системе [187, 190], демонстрирующие, что хирургическая имплантация и удаление устройств, содержащих NGF-секретирующие клетки, в базальных отделах переднего мозга пациентов с БА осуществимы, хорошо переносятся и относительно безопасны и не вызывают нежелательных явлений, связанных с NGF[190]. Хотя систему еще предстоит оптимизировать с точки зрения долгосрочной функции имплантированных клеток и достижения положительных неврологических результатов (фактически ограниченных 2 из 6 пациентов), она, по-видимому, имеет преимущества по сравнению с другими подходами к доставке генов [182]. поскольку это позволяет безопасно удалять сконструированные клетки, а также их иммунную изоляцию от тканей хозяина, тем самым защищая аллогенные трансплантированные клетки от отторжения иммунной системой хозяина.

  Обонятельный путь является многообещающим неинвазивным путем доставки лекарств в мозг, который потенциально может использоваться для лечения нейродегенеративных заболеваний [191–193]. ГЭБ представляет собой одно из основных препятствий в разработке лекарственных средств для лечения заболеваний головного мозга, и многие исследования были сосредоточены на возможности обхода ГЭБ для прямой центральной доставки макромолекул в центральную нервную систему путем использования потенциального пути прямого транспорта из носа в мозг через обонятельная область[194–196]. Интраназальная доставка NGF в мозг действительно может представлять собой неинвазивный и безопасный способ достижения соответствующей терапевтической концентрации NGF в выбранных областях мозга, не вызывая нежелательных и неблагоприятных побочных эффектов. Характеристика фармакокинетики интраназального введения ФРН [197, 198] показала, что интраназальный ФРН быстро распространяется по ткани головного мозга без значительного повышения концентрации ФРН в ЦСЖ и в крови. Исследования на животных моделях БА показали, что интраназальный NGF, оказывая специфическое терапевтическое действие на пораженную холинергическую систему, не оказывал трофической поддержки симпатическим ганглиям и не индуцировал избыточную экспрессию нейромодуляторов ноцицепции, таких как сенсорные нейропептиды, известные находиться под контролем NGF[197–199]. Недавние исследования, опубликованные той же группой, охарактеризовали форму hNGF, мутантную по остатку R100, тестируя ее как in vitro, так и in vivo путем интраназальной доставки на модели AD у животных [199, 200]. Такой мутантный hNGF сохраняет нейротрофический потенциал нативного NGF, не вызывая реакции, связанной с болью. Было бы интересно, можно ли проверить такой «безболезненный» вариант NGF в доклинических и, возможно, будущих клинических испытаниях нейродегенеративных заболеваний [199].

  Другим фактически исследованным способом, который, по-видимому, способен доставлять NGF в мозг безопасным и эффективным способом, является местное введение NGF на поверхность глаза [201]. Исследования на животных показали, что NGF, нанесенный на поверхность глаза, может достигать центральных холинергических нейронов, пораженных при БА [201]. Кроме того, глазной NGF способен активировать c-fos в нескольких областях лимбической системы в зависимости от времени [202] и усиливать распределение Ki67-позитивных клеток, также экспрессирующих p75 9.0027 NTR в пролиферирующем слое субвентрикулярной зоны, что указывает на то, что глазной NGF может активировать механизм, регулирующий пролиферацию и созревание нейронов-предшественников в головном мозге [203]. По сравнению с интраназальной доставкой внутриглазная доставка менее характерна с точки зрения механизмов и анатомического пути доставки в головной мозг [204]. Имеющиеся данные показывают, что NGF, доставляемый в глаза, не вызывает системных побочных эффектов, связанных с системным введением NGF, даже если это повторяется в течение довольно длительного периода времени [172, 176, 177, 179].], имея возможность воздействовать на выбранные области мозга [201–203]. В недавнем исследовании на мышиной модели атопического дерматита интраназальный и глазной пути введения hNGF сравнивали на предмет их относительной диффузии в системный компартмент в концентрации, которая могла вызвать болевой ответ [205]. Авторы сообщили, что интраназальное применение hNGF было более безопасным по сравнению с внутриглазным. Однако следует принять во внимание и проверить, существует ли возможная различная биологическая активность mNGF, используемого в большинстве офтальмологических клинических испытаний [172, 176, 177, 179]. ] по сравнению с rhNGF, использованным в упомянутом сравнительном исследовании [205].

  На сегодняшний день в двух сообщениях, принадлежащих одной и той же группе, изучались клинические эффекты местного глазного ФРН на структуры головного мозга, лежащие за сетчаткой (таблица 2) [206, 207]. В одном исследовании [206] пять детей с глиомами зрительного нерва (ОГ) и развитой атрофией зрительного нерва оценивались до и после однократного 10-дневного курса местного введения 1 мг (всего) mNGF с помощью клинической оценки, зрительных вызванных потенциалов (ЗВП), и магнитно-резонансная томография головного мозга (МРТ). Не влияя на размер опухоли, местное применение mNGF улучшало ЗВП, указывая на то, что mNGF оказывает зрительное спасательное действие на остаточные жизнеспособные оптические пути. В дальнейшем исследовании [207] один взрослый пациент с ОГ и длительной атрофией зрительного нерва лечился с помощью mNGF, а последующее наблюдение проводилось клиническими, нейрорадиологическими и электрофизиологическими тестами (электроретинограмма и ЗВП) в конце каждого лечения. и через 30 и 60 дней. Повторное субъективное и объективное улучшение зрительной функции было зарегистрировано после лечения mNGF, которое имело тенденцию к ухудшению до исходных значений через 60 дней после окончания каждого лечения mNGF. Интересно, что на протяжении всего лечения не наблюдалось никаких глазных или системных побочных эффектов [207].

  Выводы

  Вскоре после его открытия, в середине двадцатого века, стало ясно, что NGF обладает большими фармакологическими возможностями для лечения основных центральных нейродегенеративных заболеваний и периферических невропатий. После проведения доклинических исследований и клинических испытаний при лечении пациентов с БА, болезнью Паркинсона и диабетом (рис. 2, таблицы 1 и 2) возникли серьезные ограничения в клиническом использовании NGF, обусловленные его физиологическим действием на сенсорную и вегетативную системы, а также высокие фармакологические дозы, необходимые для улучшения состояния. Несмотря на обескураживающие результаты испытаний, проведенных в основном в 19В 90-х годах трансляционные исследования NGF не прекращались, расширяя спектр заболеваний, при которых может помочь терапия на основе NGF, и исследуя новые стратегии доставки, направленные на максимизацию положительных результатов и ограничение или полное устранение вредных побочных эффектов, описанных в более ранних клинических испытаниях. Сегодня мы знаем, что эпителиальные расстройства, вызванные плохим нейротрофизмом, можно безопасно лечить с помощью местного ФРН, в то время как широкий спектр заболеваний ЦНС и ПНС, вероятно, получит пользу от терапии ФРН, как только интраназальные системы или системы доставки генов будут окончательно настроены и полностью переведены в клиническая практика. Еще одна проблема, в заключение, представлена ​​растущими знаниями о роли NGF в регуляции иммунной системы, открывая многообещающую область для разработки инновационных методов лечения на основе NGF при лечении, например, хронических воспалительных или аутоиммунных заболеваний, и новый и сложный аспект в саге NGF.

  Сокращения

  AD:

  Болезнь Альцгеймера

  ВВВ:

  Гематоэнцефалический барьер

  БФК:

  Базальный комплекс переднего мозга

  CGRP:

  Пептид, родственный гену кальцитонина

  CIPN:

  Периферическая нейротоксичность, вызванная химиотерапией

  ЦНС:

  Центральная нервная система

  CSF:

  Спинномозговая жидкость

  ДСГ:

  Ганглий задних корешков

  ERK:

  Киназа, регулируемая внеклеточным сигналом

  ВИЧ:

  Вирус иммунодефицита человека

  hNGF:

  ФРН человека

  ICV:

  Интрацеребро-вентрикулярный

  МАПК:

  Активируемая митогеном протеинкиназа

  mNGF:

  Мышиный NGF

  МРТ:

  Магнитно-резонансная томография

  NF-κB:

  Усилитель ядерного фактора каппа-легкой цепи активированных В-клеток

  NGF:

  Фактор роста нервов

  ОГ:

  Глиома зрительного нерва

  p75 ^NTR :

  Пан-нейротрофиновый рецептор p75

  ПД:

  Болезнь Паркинсона

  ПИ3К:

  Фосфатидилинозитол-3-киназа

  ПЛК:

  Фосфолипаза С

  ПНС:

  Периферическая нервная система

  РА:

  Ревматоидный артрит

  РГК:

  Ганглиозная клетка сетчатки

  rhNGF:

  Рекомбинантный NGF человека

  ИП:

  Вещество P

  SSc:

  Системный склероз

  ТБИ:

  Черепно-мозговая травма

  ТД:

  Тирозингидроксилаза

  ТркА:

  Рецептор тропомиозинкиназы А

  VEGF:

  Сосудисто-эндотелиальный фактор роста

  ЗВП:

  Зрительные вызванные потенциалы.

  Ссылки

  1. Ebendal T: Функции и эволюция семейства NGF и его рецепторов. J Neurosci Res. 1992, 32: 461-470.

     КАС
     пабмед

     Google ученый

  2. Алоэ Л., Браччи-Лаудиеро Л., Бонини С., Манни Л. Растущая роль фактора роста нервов: от нейротрофической активности до иммунологических заболеваний. Аллергия. 1997, 52: 883-894.

     КАС
     пабмед

     Google ученый

  3. Hallbook F: Эволюция семейств генов рецепторов нейротрофинов и Trk позвоночных. Курр Опин Нейробиол. 1999 окт., 9: 616-621.

     КАС
     пабмед

     Google ученый

  4. Fahnestock M, Yu G, Michalski B, Mathew S, Colquhoun A, Ross GM, Coughlin MD: Предшественник фактора роста нервов proNGF проявляет нейротрофическую активность, но менее активен, чем зрелый фактор роста нервов. Дж. Нейрохим. 2004, 89: 581-592.

     КАС
     пабмед

     Google ученый

  5. Fahnestock M, Yu G, Coughlin MD: ProNGF: нейротрофическая или апоптотическая молекула?. Прог Мозг Res. 2004, 146: 101-110.

     КАС
     пабмед

     Google ученый

  6. Huang EJ, Reichardt LF: Рецепторы TRK: роль в передаче нейронных сигналов. Анну Рев Биохим. 2003, 72: 609-642. 609–642

     КАС
     пабмед

     Google ученый

  7. Klesse LJ, Parada LF: Trks: передача сигнала и внутриклеточные пути. Микроск Рес Тех. 1999, 45: 210-216.

     КАС
     пабмед

     Google ученый

  8. Чао М.В., Раджагопал Р., Ли Ф.С.: Передача сигналов нейротрофином в норме и при болезни. Clin Sci (Лондон). 2006, 110: 167-173.

     КАС

     Google ученый

  9. «>

     Reichardt LF: Нейротрофин-регулируемые сигнальные пути. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2006, 361: 1545-1564.

     КАС
     пабмед
     ПабМед Центральный

     Google ученый

  10. Friedman WJ, Greene LA: передача сигналов нейротрофина через Trks и p75. Разрешение ячейки опыта. 1999, 253: 131-142.

      КАС
      пабмед

      Google ученый

  11. Schor NF: Нейротрофиновый рецептор p75 в развитии и заболевании человека. Прог Нейробиол. 2005, 77: 201-214.

      КАС
      пабмед

      Google ученый

  12. Миллер Ф.Д., Каплан Д.Р.: Нейротрофиновые сигнальные пути, регулирующие апоптоз нейронов. Cell Mol Life Sci. 2001, 58: 1045-1053.

      КАС
      пабмед

      Google ученый

  13. Леви-Монтальчини Р.: Фактор роста нервов: тридцать пять лет спустя. Наука. 1987, 237: 1154-1162.

      КАС
      пабмед

      Google ученый

  14. Cowan WM: Виктор Гамбургер и Рита Леви-Монтальчини: путь к открытию фактора роста нервов. Annu Rev Neurosci. 2001, 24: 551-600.

      КАС
      пабмед

      Google ученый

  15. Rush RA, Chie E, Liu D, Tafreshi A, Zettler C, Zhou XF: Нейротрофические факторы необходимы зрелым симпатическим нейронам для выживания, передачи и связи. Clin Exp Pharmacol Physiol. 1997, 24: 549-555.

      КАС
      пабмед

      Google ученый

  16. Alleva E, Aloe L, Bigi S: Обновленная роль фактора роста нервов в нейроповеденческой регуляции взрослых позвоночных. Преподобный Нейроски. 1993, 4: 41-62.

      КАС
      пабмед

      Google ученый

  17. Otten U, Schwab M, Gagnon C, Thoenen H: Селективная индукция тирозингидроксилазы и дофаминбета-гидроксилазы фактором роста нервов: сравнение мозгового вещества надпочечников и симпатических ганглиев взрослых и новорожденных крыс. Мозг Res. 1977, 133: 291-303.

      КАС
      пабмед

      Google ученый

  18. Mearow KM, Kril Y: Лечение анти-ФРН блокирует активацию экспрессии мРНК рецептора ФРН, связанную с коллатеральным прорастанием нейронов ганглия задних корешков крысы. Нейроски Летт. 1995, 184: 55-58. 55-58

      КАС
      пабмед

      Google ученый

  19. Verge VM, Richardson PM, Wiesenfeld-Hallin Z, Hokfelt T: Дифференциальное влияние фактора роста нервов на экспрессию нейропептидов in vivo: новая роль в подавлении пептидов во взрослых сенсорных нейронах. Дж. Нейроски. 1995, 15: 2081-2096.

      КАС
      пабмед

      Google ученый

  20. Mearova KM, Kril Y: Лечение против NGF блокирует активацию экспрессии мРНК рецептора NGF, связанную с коллатеральным прорастанием нейронов ганглия задних корешков крысы. Нейроски Летт. 1995, 184: 55-58.

      Google ученый

  21. Линдсей Р.М., Хармар А.Дж.: Фактор роста нервов регулирует экспрессию генов нейропептидов во взрослых сенсорных нейронах. Природа. 1989, 337: 362-364.

      КАС
      пабмед

      Google ученый

  22. Макаллистер А.К.: Нейротрофины и дифференцировка нейронов в центральной нервной системе. Cell Mol Life Sci. 2001, 58: 1054-1060.

      КАС
      пабмед

      Google ученый

  23. Dreyfus CF: Влияние фактора роста нервов на холинергические нейроны головного мозга. Trends Pharmacol Sci. 1989, 10: 145-149.

      КАС
      пабмед

      Google ученый

  24. Allen SJ, Dawbarn D: Клиническая значимость нейротрофинов и их рецепторов. Clin Sci (Лондон). 2006, 110: 175-191.

      КАС

      Google ученый

  25. Spillantini MG, Aloe L, Alleva E, De Simone R, Goedert M, Levi-Montalcini R: Увеличение мРНК фактора роста нервов и белка в гипоталамусе в мышиной модели агрессии. Proc Natl Acad Sci USA. 1989, 86: 8555-8559.

      КАС
      пабмед
      ПабМед Центральный

      Google ученый

  26. Aloe L, Alleva E, De Simone R: Изменения уровня NGF в гипоталамусе мышей после межсамцового агрессивного поведения: биологические и иммуногистохимические данные. Поведение мозга Res. 1990, 39: 53-61.

      КАС
      пабмед

      Google ученый

  27. Taglialatela G, Angelucci L, Scaccianoce S, Foreman PJ, Perez-Polo JR: Фактор роста нервов модулирует активацию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси во время реакции на стресс. Эндокринология. 1991, 129: 2212-2218.

      КАС
      пабмед

      Google ученый

  28. «>

      Scaccianoce S, Cigliana G, Nicolai R, Muscolo LA, Porcu A, Navarra D, Perez-Polo JR, Angelucci L: Вовлечение гипоталамуса в активацию гипофизарно-надпочечниковой оси фактором роста нервов. Нейроэндокринология. 1993, 58: 202-209.

      КАС
      пабмед

      Google ученый

  29. Manni L, Di Fausto V, Fiore M, Aloe L: Повторное ограничение и введение фактора роста нервов самцам и самкам мышей: влияние на симпатические и сердечно-сосудистые медиаторы реакции на стресс. Курр Нейроваск Рез. 2008, 5: 1-12.

      КАС
      пабмед

      Google ученый

  30. Алоэ L: Фактор роста нервов и нейроиммунные реакции: основные и клинические наблюдения. Арх Физиол Биохим. 2001, 109: 354-356.

      КАС
      пабмед

      Google ученый

  31. Bonini S, Lambiase A, Bonini S, Levi-Schaffer F, Aloe L: Фактор роста нервов: важная молекула при аллергическом воспалении и ремоделировании тканей. Int Arch Allergy Immunol. 1999, 118: 159-162.

      КАС
      пабмед

      Google ученый

  32. Aloe L, Levi-Montalcini R: Увеличение тучных клеток в тканях новорожденных крыс, которым вводили фактор роста нервов. Мозг Res. 1977, 133: 358-366.

      КАС
      пабмед

      Google ученый

  33. Алоэ L: Влияние фактора роста нервов и его антител на тучные клетки in vivo. J Нейроиммунол. 1988, 18: 1-12.

      КАС
      пабмед

      Google ученый

  34. Auffray I, Chevalier S, Froger J, Izac B, Vainchenker W, Gascan H, Coulombel L: Фактор роста нервов участвует в поддерживающем эффекте стромальных клеток костного мозга фактор-зависимой клеточной линии человека UT -7. Кровь. 1996, 88: 1608-1618.

      КАС
      пабмед

      Google ученый

  35. «>

      Bracci-Laudiero L, Celestino D, Starace G, Antonelli A, Lambiase A, Procoli A, Rumi C, Lai M, Picardi A, Ballatore G: CD34-положительные клетки пуповинной крови человека экспрессируют фактор роста нервов и его специфический рецептор TrkA. J Нейроиммунол. 2003, 136: 130-139.

      КАС
      пабмед

      Google ученый

  36. Cattoretti G, Schiro R, Orazi A, Soligo D, Colombo MP: Строма костного мозга человека: антитела против рецептора фактора роста нервов избирательно окрашивают ретикулярные клетки in vivo и in vitro. Кровь. 1993, 81: 1726-1738.

      КАС
      пабмед

      Google ученый

  37. Chevalier S, Praloran V, Smith C, MacGrogan D, Ip NY, Yancopoulos GD, Brachet P, Pouplard A, Gascan H: Экспрессия и функциональность протоонкогенного продукта trkA/рецептора NGF в недифференцированных гемопоэтических клетках. Кровь. 1994, 83: 1479-1485.

      КАС
      пабмед

      Google ученый

  38. «>

      Bischoff SC, Dahinden CA: Влияние фактора роста нервов на высвобождение медиаторов воспаления зрелыми базофилами человека. Кровь. 1992, 79: 2662-2669.

      КАС
      пабмед

      Google ученый

  39. Burgi B, Otten UH, Ochensberger B, Rihs S, Heese K, Ehrhard PB, Ibanez CF, Dahinden CA: Примирование базофилов нейротрофическими факторами. Активация через рецептор trk. Дж Иммунол. 1996, 157: 5582-5588.

      КАС
      пабмед

      Google ученый

  40. Gibbs BF, Zillikens D, Grabbe J: Фактор роста нервов влияет на IgE-опосредованную активацию базофилов человека: функциональные свойства и внутриклеточные механизмы по сравнению с IL-3. Int Immunopharmacol. 2005, 5: 735-747.

      КАС
      пабмед

      Google ученый

  41. Sin AZ, Roche EM, Togias A, Lichtenstein LM, Schroeder JT: Фактор роста нервов или IL-3 индуцирует большее производство IL-13 из базофилов аллергиков, чем из базофилов неаллергиков. J Аллергия Клин Иммунол. 2001, 108: 387-393.

      КАС
      пабмед

      Google ученый

  42. Takafuji S, Bischoff SC, De Weck AL, Dahinden CA: Противоположные эффекты фактора некроза опухоли-альфа и фактора роста нервов на продукцию лейкотриена C4 эозинофилами человека, вызванную N-формилметиониллейцилфенилаланином. Евр Дж Иммунол. 1992, 22: 969-974.

      КАС
      пабмед

      Google ученый

  43. Beigelman A, Levy J, Hadad N, Pinsk V, Haim A, Fruchtman Y, Levy R: Аномальная хемотаксическая активность нейтрофилов у детей с врожденной нечувствительностью к боли с ангидрозом (CIPA): роль фактора роста нервов. Клин Иммунол. 2009 г., 130: 365-372.

      КАС
      пабмед

      Google ученый

  44. Boyle MD, Lawman MJ, Gee AP, Young M: Фактор роста нервов: хемотаксический фактор для полиморфноядерных лейкоцитов in vivo. Дж Иммунол. 1985, 134: 564-568.

      КАС
      пабмед

      Google ученый

  45. Gee AP, Boyle MD, Munger KL, Lawman MJ, Young M: Фактор роста нервов: стимуляция хемотаксиса полиморфноядерных лейкоцитов in vitro. Proc Natl Acad Sci USA. 1983, 80: 7215-7218.

      КАС
      пабмед
      ПабМед Центральный

      Google ученый

  46. Kannan Y, Ushio H, Koyama H, Okada M, Oikawa M, Yoshihara T, Kaneko M, Matsuda H: фактор роста нервов 2,5S повышает выживаемость, фагоцитоз и выработку супероксида мышиными нейтрофилами. Кровь. 1991, 77: 1320-1325.

      КАС
      пабмед

      Google ученый

  47. Bracci-Laudiero L, Aloe L, Caroleo MC, Buanne P, Costa N, Starace G, Lundeberg T: Эндогенный NGF регулирует экспрессию CGRP в моноцитах человека и влияет на экспрессию HLA-DR и CD86 и продукцию IL-10. Кровь. 2005, 106: 3507-3514.

      КАС
      пабмед

      Google ученый

  48. Brodie C, Gelfand EW: Функциональные рецепторы фактора роста нервов на В-лимфоцитах человека. Взаимодействие с Ил-2. Дж Иммунол. 1992, 148: 3492-3497.

      КАС
      пабмед

      Google ученый

  49. Меламед И., Келлехер К.А., Франклин Р.А., Броди С., Хемпстед Б., Каплан Д., Гельфанд Э.В.: Трансдукция сигнала фактора роста нервов в В-лимфоцитах человека опосредуется gp140trk. Евр Дж Иммунол. 1996, 26: 1985-1992.

      КАС
      пабмед

      Google ученый

  50. Оттен У., Эрхард П., Пек Р.: Фактор роста нервов индуцирует рост и дифференцировку В-лимфоцитов человека. Proc Natl Acad Sci USA. 1989, 86: 10059-10063.

      КАС
      пабмед
      ПабМед Центральный

      Google ученый

  51. «>

      Torcia M, Bracci-Laudiero L, Lucibello M, Nencioni L, Labardi D, Rubartelli A, Cozzolino F, Aloe L, Garaci E: Фактор роста нервов является аутокринным фактором выживания В-лимфоцитов памяти. Клетка. 1996, 85: 345-356.

      КАС
      пабмед

      Google ученый

  52. Ehrhard PB, Erb P, Graumann U, Otten U: Экспрессия фактора роста нервов и тирозинкиназы рецептора фактора роста нервов Trk в активированных CD4-положительных Т-клеточных клонах. Proc Natl Acad Sci USA. 1993, 90: 10984-10988.

      КАС
      пабмед
      ПабМед Центральный

      Google ученый

  53. Lambiase A, Bracci-Laudiero L, Bonini S, Bonini S, Starace G, D’Elios MM, De Carli M, Aloe L: Клоны Т-клеток CD4+ человека продуцируют и высвобождают фактор роста нервов и экспрессируют высокоаффинный нерв Рецепторы фактора роста. J Аллергия Клин Иммунол. 1997, 100: 408-414.

      КАС
      пабмед

      Google ученый

  54. «>

      Noga O, Peiser M, Altenahr M, Knieling H, Wanner R, Hanf G, Grosse R, Suttorp N: Дифференциальная активация дендритных клеток фактором роста нервов и мозговым нейротрофическим фактором. Клин Эксперт Аллергия. 2007, 37: 1701-1708.

      КАС
      пабмед

      Google ученый

  55. Caroleo MC, Costa N, Bracci-Laudiero L, Aloe L: Человеческие моноциты/макрофаги активируются при воздействии LPS на сверхэкспрессию NGF и рецепторов NGF. J Нейроиммунол. 2001, 113: 193-201.

      КАС
      пабмед

      Google ученый

  56. Ehrhard PB, Ganter U, Stalder A, Bauer J, Otten U: Экспрессия функционального протоонкогена trk в моноцитах человека. Proc Natl Acad Sci USA. 1993, 90: 5423-5427.

      КАС
      пабмед
      ПабМед Центральный

      Google ученый

  57. Ла Сала А., Коринти С., Федеричи М. , Сарагови Х.У., Джироломони Г.: Активация лигандом рецептора фактора роста нервов TrkA защищает моноциты от апоптоза. Дж. Лейкок Биол. 2000, 68: 104-110.

      КАС
      пабмед

      Google ученый

  58. Ma W, Dumont Y, Vercauteren F, Quirion R: Липополисахарид индуцирует пептид, родственный гену кальцитонина, в клеточной линии макрофагов RAW264.7. Иммунология. 2010, 130: 399-409.

      КАС
      пабмед
      ПабМед Центральный

      Google ученый

  59. Thorpe LW, Stach RW, Hashim GA, Marchetti D, Perez-Polo JR: Рецепторы фактора роста нервов на мононуклеарных клетках селезенки крыс. J Neurosci Res. 1987, 17: 128-134.

      КАС
      пабмед

      Google ученый

  60. Seidel MF, Herguijuela M, Forkert R, Otten U: Фактор роста нервов при ревматических заболеваниях. Семин Артрит Реум. 2010, 40: 109-126.

      КАС
      пабмед

      Google ученый

  61. Scuri M, Samsell L, Piedimonte G: Роль нейротрофинов в воспалении и аллергии. Inflamm мишени для лечения аллергии. 2010, 9: 173-180.

      КАС
      пабмед

      Google ученый

  62. Кавамото К., Мацуда Х. Фактор роста нервов и заживление ран. Прог Мозг Res. 2004, 146: 369-384.

      КАС
      пабмед

      Google ученый

  63. Линкер Р., Голд Р., Людер Ф.: Функция нейротрофических факторов за пределами нервной системы: воспаление и аутоиммунная демиелинизация. Критический преподобный Иммунол. 2009, 29: 43-68.

      КАС
      пабмед

      Google ученый

  64. Yuen EC, Howe CL, Li Y, Holtzman DM, Mobley WC: Фактор роста нервов и гипотеза нейротрофического фактора. Мозг Дев. 1996, 18: 362-368.

      КАС
      пабмед

      Google ученый

  65. Mendell LM: Действие нейротрофина на сенсорные нейроны у взрослых: расширение нейротрофической гипотезы. Боль. 1999, С127-С132. Приложение 6

  66. Hellweg R, Hartung HD: Эндогенные уровни фактора роста нервов (NGF) изменяются при экспериментальном сахарном диабете: возможная роль NGF в патогенезе диабетической невропатии. J Neurosci Res. 1990, 26: 258-267.

      КАС
      пабмед

      Google ученый

  67. Hellweg R, Raivich G, Hartung HD, Hock C, Kreutzberg GW: Аксональный транспорт эндогенного фактора роста нервов (NGF) и рецептора NGF при экспериментальной диабетической невропатии. Опыт Нейрол. 1994, 130: 24-30.

      КАС
      пабмед

      Google ученый

  68. Apfel SC, Kessler JA: Нейротрофические факторы в терапии периферической невропатии. Baillieres Clin Neurol. 1995, 4: 593-606.

      КАС
      пабмед

      Google ученый

  69. McMahon SB, Priestley JV: Периферические невропатии и нейротрофические факторы: модели животных и клинические перспективы. Курр Опин Нейробиол. 1995, 5: 616-624.

      КАС
      пабмед

      Google ученый

  70. Ананд П. Нейротрофины и периферическая невропатия. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 1996, 351: 449-454.

      КАС
      пабмед

      Google ученый

  71. Риаз С.С., Томлинсон Д.Р.: Нейротрофические факторы при периферических нейропатиях: фармакологические стратегии. Прог Нейробиол. 1996, 49: 125-143.

      КАС
      пабмед

      Google ученый

  72. Сима А.А.: Новое понимание метаболических и молекулярных основ диабетической невропатии. Cell Mol Life Sci. 2003, 60: 2445-2464.

      КАС
      пабмед

      Google ученый

  73. Сима А.А., Камия Х. Диабетическая невропатия различается при диабете 1 и 2 типа. Энн Н.Ю. Академия наук. 2006, 1084: 235-249.

      ПабМед

      Google ученый

  74. Schmidt RE, Modert CW, Yip HK, Johnson EMJ: Ретроградный аксональный транспорт внутривенно введенного фактора роста нервов 125I у крыс со стрептозотоцин-индуцированным диабетом. Диабет. 1983, 32: 654-663.

      КАС
      пабмед

      Google ученый

  75. Фараджи В., Сотело Дж. Низкий уровень фактора роста нервов в сыворотке крови при диабетической невропатии. Акта Нейрол Сканд. 1990, 81: 402-406.

      КАС
      пабмед

      Google ученый

  76. Fernyhough P, Diemel LT, Brewster WJ, Tomlinson DR: Измененные уровни мРНК нейротрофина в периферических нервах и скелетных мышцах крыс с экспериментальным диабетом. Дж. Нейрохим. 1995, 64: 1231-1237.

      КАС
      пабмед

      Google ученый

  77. Ji RR, Samad TA, Jin SX, Schmoll R, Woolf CJ: Активация p38 MAPK с помощью NGF в первичных сенсорных нейронах после воспаления увеличивает уровни TRPV1 и поддерживает тепловую гипералгезию. Нейрон. 2002, 36: 57-68.

      КАС
      пабмед

      Google ученый

  78. Никол Г.Д., Васько М.Р.: Распутывание истории опосредованной NGF сенсибилизации ноцицептивных сенсорных нейронов: ВКЛ или ВЫКЛ Trks?. Мол Интерв. 2007, 7: 26-41.

      КАС
      пабмед

      Google ученый

  79. Purves T, Middlemas A, Agthong S, Jude EB, Boulton AJ, Fernyhough P, Tomlinson DR: роль митоген-активируемых протеинкиназ в этиологии диабетической невропатии. FASEB J. 2001, 15: 2508-2514.

      КАС
      пабмед

      Google ученый

  80. «>

      Diemel LT, Brewster WJ, Fernyhough P, Tomlinson DR: Экспрессия нейропептидов при экспериментальном диабете; последствия лечения фактором роста нервов или нейротрофическим фактором головного мозга. Мозг Res Мол Мозг Res. 1994, 21: 171-175.

      КАС
      пабмед

      Google ученый

  81. Санго К., Вердес Дж. М., Хикава Н., Хори Х., Танака С., Иноуэ С., Сотело Дж. Р., Такенака Т.: Фактор роста нервов (NGF) восстанавливает истощение пептида, связанного с геном кальцитонина, и вещества Р в сенсорных нейронах при диабете. мышей в пробирке. J Neurol Sci. 1994, 126: 1-5.

      КАС
      пабмед

      Google ученый

  82. Apfel SC: Нейротрофические факторы в терапии диабетической невропатии. Am J Med. 1999, 107: 34С-42С.

      КАС
      пабмед

      Google ученый

  83. Apfel SC, Arezzo JC, Brownlee M, Federoff H, Kessler JA: введение фактора роста нервов защищает от экспериментальной диабетической сенсорной невропатии. Мозг Res. 1994, 634: 7-12.

      КАС
      пабмед

      Google ученый

  84. Rogers BC: Разработка рекомбинантного фактора роста нервов человека (rhNGF) для лечения периферического нейропатического заболевания. Нейротоксикология. 1996, 17: 865-870.

      КАС
      пабмед

      Google ученый

  85. Petty BG, Cornblath DR, Adornato BT, Chaudhry V, Flexner C, Wachsman M, Sinicropi D, Burton LE, Peroutka SJ: Эффект системно вводимого рекомбинантного человеческого фактора роста нервов у здоровых людей. Энн Нейрол. 1994, 36: 244-246.

      КАС
      пабмед

      Google ученый

  86. Apfel SC, Kessler JA, Adornato BT, Litchy WJ, Sanders C, Rask CA: Рекомбинантный человеческий фактор роста нервов в лечении диабетической полиневропатии. Исследовательская группа NGF. Неврология. 1998, 51: 695-702.

      КАС
      пабмед

      Google ученый

  87. Apfel SC: Фактор роста нервов для лечения диабетической невропатии: что пошло не так, что пошло правильно и что нас ждет в будущем? Int Rev Neurobiol. 2002, 50: 393-413.

      КАС
      пабмед

      Google ученый

  88. Apfel SC, Schwartz S, Adornato BT, Freeman R, Biton V, Rendell M, Vinik A, Giuliani M, Stevens JC, Barbano R, Dyck PJ: Эффективность и безопасность рекомбинантного человеческого фактора роста нервов у пациентов с диабетом полинейропатия: рандомизированное контролируемое исследование. Группа клинических исследователей rhNGF. ДЖАМА. 2000, 284: 2215-2221.

      КАС
      пабмед

      Google ученый

  89. Berger JR, Nath A: Средства от ВИЧ-ассоциированной периферической невропатии. Неврология. 2000, 54: 2037-2038.

      КАС
      пабмед

      Google ученый

  90. «>

      Пельтье А.С., Рассел Дж.В.: Последние достижения в области нейропатий, вызванных лекарствами. Карр Опин Нейрол. 2002, 15: 633-638.

      ПабМед

      Google ученый

  91. Simpson DM, Haidich AB, Schifitto G, Yiannoutsos CT, Geraci AP, McArthur JC, Katzenstein DA: Тяжесть ВИЧ-ассоциированной невропатии связана с уровнями РНК ВИЧ-1 в плазме. СПИД. 2002, 16: 407-412.

      КАС
      пабмед

      Google ученый

  92. Фаза II, двойное слепое исследование рекомбинантного фактора роста нервов человека для лечения сенсорной невропатии, связанной с ВИЧ. [http://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT00000842]

  93. McArthur JC, Yiannoutsos C, Simpson DM, Adornato BT, Singer EJ, Hollander H, Marra C, Rubin M, Cohen BA, Tucker T: Фаза II исследования фактора роста нервов при сенсорной невропатии, связанной с ВИЧ-инфекцией. AIDS Clinical Trials Group Team 291 [см. комментарии] [опубликованные опечатки появляются в Neurology 2000 Jul 13;55(1):162]. Неврология. 2000, 54: 1080-1088.

      КАС
      пабмед

      Google ученый

  94. Schifitto G, Yiannoutsos C, Simpson DM, Adornato BT, Singer EJ, Hollander H, Marra CM, Rubin M, Cohen BA, Tucker T: Длительное лечение рекомбинантным фактором роста нервов при ВИЧ-ассоциированной сенсорной невропатии. Неврология. 2001, 57: 1313-1316.

      КАС
      пабмед

      Google ученый

  95. Alberts DS, Noel JK: Цисплатин-ассоциированная нейротоксичность: можно ли ее предотвратить? Противораковые препараты. 1995, 6: 369-383.

      КАС
      пабмед

      Google ученый

  96. Konings PN, Makkink WK, van Delft AM, Ruigt GS: Реверсия NGF индуцированного цитостатическим препаратом снижения роста нейритов в ганглиях задних корешков крыс in vitro. Мозг Res. 1994, 640: 195-204.

      КАС
      пабмед

      Google ученый

  97. Apfel SC, Arezzo JC, Lipson L, Kessler JA: Фактор роста нервов предотвращает экспериментальную цисплатиновую невропатию. Энн Нейрол. 1992, 31: 76-80.

      КАС
      пабмед

      Google ученый

  98. Hayakawa K, Sobue G, Itoh T, Mitsuma T: Фактор роста нервов предотвращает нейротоксическое действие цисплатина, винкристина и таксола на эксплантаты симпатического ганглия взрослых крыс in vitro. Жизнь наук. 1994, 55: 519-525.

      КАС
      пабмед

      Google ученый

  99. Schmidt Y, Unger JW, Bartke I, Reiter R: Влияние фактора роста нервов на пептидные нейроны в ганглиях задних корешков после лечения таксолом или цисплатином и у мышей с диабетом (db/db). Опыт Нейрол. 1995, 132: 16-23.

      КАС
      пабмед

      Google ученый

  100. «>

       Hayakawa K, Itoh T, Niwa H, Mutoh T, Sobue G: Профилактика NGF нейротоксичности, вызванной цисплатином, винкристином и таксолом, зависит от токсичности каждого препарата и схемы лечения NGF: исследование in vitro эксплантатов симпатического ганглия взрослых крыс . Мозг Res. 1998, 794: 313-319.

       КАС
       пабмед

       Google ученый

  101. Aloe L, Manni L, Properzi F, De Santis S, Fiore M: Доказательства того, что фактор роста нервов способствует восстановлению периферической нейропатии, вызванной у мышей цисплатином: поведенческий, структурный и биохимический анализ. Автон Нейроски. 2000, 86: 84-93.

       КАС
       пабмед

       Google ученый

  102. Cavaletti G, Bogliun G, Marzorati L, Zincone A, Piatti M, Colombo N, Franchi D, La Presa MT, Lissoni A, Buda A: Ранние предикторы периферической нейротоксичности при комбинированной химиотерапии цисплатином и паклитакселом. Энн Онкол. 2004, 15:1439-1442.

       КАС
       пабмед

       Google ученый

  103. Facer P, Mann D, Mathur R, Pandya S, Ladiwala U, Singhal B, Hongo J, Sinicropi DV, Terenghi G, Anand P: Способствуют ли механизмы, связанные с фактором роста нервов, потере кожной ноцицепции при проказе? . Боль. 2000, 85: 231-238.

       КАС
       пабмед

       Google ученый

  104. Anand P, Pandya S, Ladiwala U, Singhal B, Sinicropi DV, Williams-Chestnut RE: Истощение фактора роста нервов при проказе. Ланцет. 1994, 344: 129-130.

       КАС
       пабмед

       Google ученый

  105. Facer P, Mathur R, Pandya SS, Ladiwala U, Singhal BS, Anand P: Корреляция количественных тестов дисфункции нервов и органов-мишеней с иммуногистологией кожи при проказе. Мозг. 1998, 121 (часть 12): 2239-2247.

       ПабМед

       Google ученый

  106. «>

       Ананд П.: Фактор роста нервов регулирует ноцицепцию в организме человека. Бр Джей Анаст. 1995, 75: 201-208.

       КАС
       пабмед

       Google ученый

  107. Фишер В., Викторин К., Бьорклунд А., Уильямс Л.Р., Варон С., Гейдж Ф.Х.: Уменьшение атрофии холинергических нейронов и ухудшение пространственной памяти у старых крыс с помощью фактора роста нервов. Природа. 1987, 329: 65-68.

       КАС
       пабмед

       Google ученый

  108. Hefti F: Фактор роста нервов способствует выживанию септальных холинергических нейронов после перерезки фимбрии. Дж. Нейроски. 1986, 6: 2155-2162.

       КАС
       пабмед

       Google ученый

  109. Kromer LF: Лечение фактором роста нервов после черепно-мозговой травмы предотвращает гибель нейронов. Наука. 1987, 235: 214-216.

       КАС
       пабмед

       Google ученый

  110. «>

       Tuszynski MH, U HS, Amaral DG, Gage FH: Вливание фактора роста нервов в мозг приматов уменьшает дегенерацию холинергических нейронов, вызванную поражением. Дж. Нейроски. 1990, 10: 3604-3614.

       КАС
       пабмед

       Google ученый

  111. Tuszynski MH, Sang H, Yoshida K, Gage FH: Инъекции рекомбинантного человеческого фактора роста нервов предотвращают дегенерацию холинергических нейронов в мозге взрослых приматов. Энн Нейрол. 1991, 30: 625-636.

       КАС
       пабмед

       Google ученый

  112. Rossner S, Ueberham U, Schliebs R, Perez-Polo JR, Bigl V: передача сигналов рецептора p75 и TrkA независимо регулирует экспрессию мРНК белка-предшественника амилоида, состав изоформ и секрецию белка в клетках PC12. Дж. Нейрохим. 1998, 71: 757-766.

       КАС
       пабмед

       Google ученый

  113. «>

       Rossner S, Ueberham U, Schliebs R, Perez-Polo JR, Bigl V: Регуляция метаболизма белка-предшественника амилоида с помощью холинергических механизмов и передачи сигналов рецептора нейротрофина. Прог Нейробиол. 1998, 56: 541-569.

       КАС
       пабмед

       Google ученый

  114. Tian L, Guo R, Yue X, Lv Q, Ye X, Wang Z, Chen Z, Wu B, Xu G, Liu X: Интраназальное введение фактора роста нервов улучшает отложение бета-амилоида после черепно-мозговой травмы крысы. Мозг Res. 2012, 1440: 47-55.

       КАС
       пабмед

       Google ученый

  115. Nuydens R, Dispersyn G, de Jong M, van den Kieboom G, Borgers M, Geerts H: Аберрантное фосфорилирование тау и ретракция нейритов во время депривации NGF в клетках PC12. Biochem Biophys Res Commun. 1997, 240: 687-691.

       КАС
       пабмед

       Google ученый

  116. «>

       Zhang ZH, Xi GM, Li WC, Ling HY, Qu P, Fang XB: Белок, связывающий элемент реакции циклического АМФ, и тау участвуют в нейрозащитных механизмах фактора роста нервов во время фокальной церебральной ишемии/реперфузии у крыс. Дж. Клин Нейроски. 2010, 17: 353-356.

       КАС
       пабмед

       Google ученый

  117. Скотт С.А., Мафсон Э.Дж., Вайнгартнер Дж.А., Скау К.А., Крутчер К.А. Фактор роста нервов при болезни Альцгеймера: повышенный уровень во всем мозге в сочетании со снижением базального ядра. Дж. Нейроски. 1995, 15: 6213-6221.

       КАС
       пабмед

       Google ученый

  118. Pan W, Banks WA, Kastin AJ: Проницаемость гематоэнцефалического барьера для нейротрофинов. Мозг Res. 1998, 788: 87-94.

       КАС
       пабмед

       Google ученый

  119. Olson L, Nordberg A, von Holst H, Backman L, Ebendal T, Alafuzoff I, Amberla K, Hartvig P, Herlitz A, Lilja A: фактор роста нервов влияет на связывание 11C-никотина, кровоток, ЭЭГ и вербальная эпизодическая память у пациента с болезнью Альцгеймера (клинический случай). J Neural Transm Park Dis Dement Sect. 1992, 4: 79-95.

       КАС
       пабмед

       Google ученый

  120. Эриксдоттер Йонхаген М., Нордберг А., Амберла К., Бэкман Л., Эбендал Т., Мейерсон Б., Олсон Л., Зайгер, Шигета М., Теодорссон Э. Интрацеребровентрикулярное введение фактора роста нервов трем пациентам с болезнью Альцгеймера. Дементное гериатрическое когнитивное расстройство. 1998, 9: 246-257.

       КАС
       пабмед

       Google ученый

  121. Olson L, Backlund EO, Ebendal T, Freedman R, Hamberger B, Hansson P, Hoffer B, Lindblom U, Meyerson B, Stromberg I: Внутрипутаминовое введение фактора роста нервов для поддержки аутотрансплантатов мозгового вещества надпочечников при болезни Паркинсона. Годовое наблюдение за первым клиническим испытанием. Арх Нейрол. 1991, 48: 373-381.

       КАС
       пабмед

       Google ученый

  122. «>

       Chiaretti A, Antonelli A, Genovese O, Fernandez E, Giuda D, Mariotti P, Riccardi R: Инфузия фактора роста внутрижелудочковых нервов улучшает мозговой кровоток и стимулирует экспрессию даблкортина у двух детей с гипоксически-ишемическим повреждением головного мозга. Нейрол Рез. 2008, 30: 223-228.

       КАС
       пабмед

       Google ученый

  123. Chiaretti A, Genovese O, Riccardi R, Di Rocco C, Di Giuda D, Mariotti P, Pulitano S, Piastra M, Polidori G, Colafati GS, Aloe L: Инфузия внутрижелудочкового фактора роста нервов: возможное лечение неврологических нарушения после гипоксически-ишемического поражения головного мозга у детей раннего возраста. Нейрол Рез. 2005, 27: 741-746.

       ПабМед

       Google ученый

  124. Chiaretti A, Piastra M, Polidori G, Di Rocco C, Caresta E, Antonelli A, Amendola T, Aloe L: Корреляция между экспрессией нейротрофического фактора и исходом у детей с тяжелой черепно-мозговой травмой. Интенсивная терапия Мед. 2003, 29: 1329-1338.

       ПабМед

       Google ученый

  125. Дата I, Омото Т.: Нейральная трансплантация и трофические факторы при болезни Паркинсона: особое упоминание о пересадке хромаффинных клеток, поддержке NGF из предварительно перерезанного периферического нерва и пересадке инкапсулированных дофамин-секретирующих клеток. Опыт Нейрол. 1996, 137: 333-344.

       КАС
       пабмед

       Google ученый

  126. Олсон Л., Бэкман Л., Эбендал Т., Эриксдоттер-Йонхаген М., Хоффер Б., Хампель С., Фридман Р., Джакобини М., Мейерсон Б., Нордберг А.: Роль факторов роста в дегенерации и регенерации в центральной нервной системе; клинический опыт применения NGF при болезнях Паркинсона и Альцгеймера. Дж Нейрол. 1994, 242: С12-С15.

       КАС
       пабмед

       Google ученый

  127. «>

       Lindvall O, Backlund EO, Farde L, Sedvall G, Freedman R, Hoffer B, Nobin A, Seiger A, Olson L: Трансплантация при болезни Паркинсона: два случая пересадки мозгового вещества надпочечников в скорлупу. Энн Нейрол. 1987, 22: 457-468.

       КАС
       пабмед

       Google ученый

  128. Backlund EO, Granberg PO, Hamberger B, Knutsson E, Martensson A, Sedvall G, Seiger A, Olson L: Трансплантация мозговой ткани надпочечников в полосатое тело при паркинсонизме. Первые клинические испытания. Дж Нейрохирург. 1985, 62: 169-173.

       КАС
       пабмед

       Google ученый

  129. Herrera-Marschitz M, Stromberg I, Olsson D, Ungerstedt U, Olson L: Имплантаты мозгового вещества надпочечников в денервированном дофамином полосатом теле крысы. II. Острое поведение в зависимости от количества и местоположения трансплантата и его модулирования нейролептиками. Мозг Res. 1984, 297: 53-61.

       КАС
       пабмед

       Google ученый

  130. Stromberg I, Herrera-Marschitz M, Hultgren L, Ungerstedt U, Olson L: Имплантаты мозгового вещества надпочечников в денервированном дофамином полосатом теле крысы. I. Острые уровни катехоламинов в трансплантатах и ​​хвостатом хозяине, определенные с помощью ВЭЖХ-электрохимии и флуоресцентного гистохимического анализа изображений. Мозг Res. 1984, 297: 41-51.

       КАС
       пабмед

       Google ученый

  131. Holtzman DM, Sheldon RA, Jaffe W, Cheng Y, Ferriero DM: Фактор роста нервов защищает мозг новорожденного от гипоксически-ишемического повреждения. Энн Нейрол. 1996, 39: 114-122.

       КАС
       пабмед

       Google ученый

  132. Di Marco E, Marchisio PC, Bondanza S, Franzi AT, Cancedda R, De Luca M: Регулируемый ростом синтез и секреция биологически активного фактора роста нервов кератиноцитами человека. Дж. Биол. Хим. 1991, 266: 21718-21722.

       КАС
       пабмед

       Google ученый

  133. Pincelli C, Sevignani C, Manfredini R, Grande A, Fantini F, Bracci-Laudiero L, Aloe L, Ferrari S, Cossarizza A, Giannetti A: Экспрессия и функция фактора роста нервов и рецептора фактора роста нервов в культуре кератиноциты. Джей Инвест Дерматол. 1994, 103: 13-18.

       КАС
       пабмед

       Google ученый

  134. Pincelli C, Marconi A: Фактор роста аутокринных нервов в кератиноцитах человека. J Дерматол Sci. 2000, 22: 71-79.

       КАС
       пабмед

       Google ученый

  135. Tuveri MA, Passiu G, Mathieu A, Aloe L: Распределение фактора роста нервов и тучных клеток в коже пациентов с системным склерозом. Клин Эксперт Ревматол. 1993, 11: 319-322.

       КАС
       пабмед

       Google ученый

  136. «>

       Woolf CJ, Ma QP, Allchorne A, Poole S: Типы периферических клеток, способствующие гипералгезии фактора роста нервов при воспалении. Дж. Нейроски. 1996, 16: 2716-2723.

       КАС
       пабмед

       Google ученый

  137. Булл Х.А., Лесли Т.А., Чопра С., Дауд П.М.: Экспрессия рецепторов фактора роста нервов при кожном воспалении. Бр Дж Дерматол. 1998, 139: 776-783.

       КАС
       пабмед

       Google ученый

  138. Antunes SL, Sarno EN, Holmkvist G, Johansson O: Сравнение экспрессии NGFr, PGP 9.5 и NSE в кожных поражениях пациентов с ранней лепрой с использованием иммуногистохимии. Int J Lepr Другое Mycobact Dis. 1997, 65: 357-365.

       КАС
       пабмед

       Google ученый

  139. Terenghi G, Mann D, Kopelman PG, Anand P: Экспрессия trkA и trkC повышена в диабетической коже человека. Нейроски Летт. 1997, 228: 33-36.

       КАС
       пабмед

       Google ученый

  140. Мацуда Х., Кояма Х., Сато Х., Савада Дж., Итакура А., Танака А., Мацумото М., Конно К., Ушио Х., Мацуда К. Роль фактора роста нервов в заживлении кожных ран: ускоряющие эффекты в норме и при заживлении — мышей с диабетом. J Эксперт Мед. 1998, 187: 297-306.

       КАС
       пабмед
       ПабМед Центральный

       Google ученый

  141. Raychaudhuri SP, Jiang WY, Farber EM: Псориатические кератиноциты экспрессируют высокий уровень фактора роста нервов. Акта Дерм Венерол. 1998, 78: 84-86.

       КАС
       пабмед

       Google ученый

  142. Artuc M, Hermes B, Steckelings UM, Grutzkau A, Henz BM: Тучные клетки и их медиаторы в заживлении кожных ран — активные участники или невинные наблюдатели?. Опыт Дерматол. 1999, 8: 1-16.

       КАС
       пабмед

       Google ученый

  143. Sivilia S, Paradisi M, D’Intino G, Fernandez M, Pirondi S, Lorenzini L, Calza L: Гомеостаз кожи при воспалении: роль фактора роста нервов. Гистол Гистопатол. 2008, 23: 1-10.

       КАС
       пабмед

       Google ученый

  144. Chen WP, Chang YC, Hsieh ST: Трофические взаимодействия между сенсорными нервами и их мишенями. J биомедицинских наук. 1999, 6: 79-85.

       КАС
       пабмед

       Google ученый

  145. Raud J, Lundeberg T, Brodda-Jansen G, Theodorsson E, Hedqvist P: Мощное противовоспалительное действие пептида, связанного с геном кальцитонина. Biochem Biophys Res Commun. 1991, 180: 1429-1435.

       КАС
       пабмед

       Google ученый

  146. Newbold P, Brain SD: модуляция воспалительного отека пептидом, связанным с геном кальцитонина. Бр Дж. Фармакол. 1993, 108: 705-710. 705-710

       КАС
       пабмед
       ПабМед Центральный

       Google ученый

  147. Kahler CM, Sitte BA, Reinisch N, Wiedermann CJ: Стимуляция хемотаксической миграции фибробластов человека веществом P. Eur J Pharmacol. 1993 16 ноября, 249: 281-286.

       КАС
       пабмед

       Google ученый

  148. Amann R, Egger T, Schuligoi R: Антагонист рецептора тахикинина NK(1) SR140333 предотвращает увеличение фактора роста нервов в коже крысиной лапы, вызванное веществом P или нейрогенным воспалением. Неврология. 2000, 100: 611-615. 611-615

       КАС
       пабмед

       Google ученый

  149. Burbach GJ, Kim KH, Zivony AS, Kim A, Aranda J, Wright S, Naik SM, Caughman SW, Ansel JC, Armstrong CA: Нейросенсорные тахикинины, субстанция P и нейрокинин A, непосредственно индуцируют фактор роста кератиноцитов. Джей Инвест Дерматол. 2001, 117: 1075-1082.

       КАС
       пабмед

       Google ученый

  150. Аманн Р., Шулигой Р.: Бета-адренергическое ингибирование индуцированного капсаицином опосредованного рецептором NK1 биосинтеза фактора роста нервов в коже крыс. Боль. 2004, 112: 76-82.

       КАС
       пабмед

       Google ученый

  151. Galkowska H, ​​Olszewski WL, Wojewodzka U, Rosinski G, Karnafel W: Нейрогенные факторы в нарушении заживления диабетических язв стопы. J Surg Res. 2006, 134: 252-258.

       КАС
       пабмед

       Google ученый

  152. Peters EM, Raap U, Welker P, Tanaka A, Matsuda H, Pavlovic-Masnicosa S, Hendrix S, Pincelli C: Нейротрофины действуют как нейроэндокринные регуляторы гомеостаза кожи в норме и при патологии. Горм Метаб Рез. 2007, 39: 110-124.

       КАС
       пабмед

       Google ученый

  153. «>

       Li AK, Koroly MJ, Schattenkerk ME, Malt RA, Young M: Фактор роста нервов: ускорение скорости заживления ран у мышей. Proc Natl Acad Sci USA. 1980, 77: 4379-4381.

       КАС
       пабмед
       ПабМед Центральный

       Google ученый

  154. Дженерини С., Тувери М.А., Матуччи Сериник М., Мастину Ф., Манни Л., Алоэ Л.: Местное применение фактора роста нервов при диабетических язвах стопы человека. Исследование трех случаев. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2004, 112: 542-544.

       КАС
       пабмед

       Google ученый

  155. Tuveri M, Generini S, Matucci-Cerinic M, Aloe L: NGF, полезный инструмент в лечении хронических васкулитных язв при ревматоидном артрите. Ланцет. 2000, 356: 1739-1740.

       КАС
       пабмед

       Google ученый

  156. Bernabei R, Landi F, Bonini S, Onder G, Lambiase A, Pola R, Aloe L: Влияние местного применения фактора роста нервов на пролежни. Ланцет. 1999, 354: 307-

       КАС
       пабмед

       Google ученый

  157. Landi F, Aloe L, Russo A, Cesari M, Onder G, Bonini S, Carbonin PU, Bernabei R: Местное лечение пролежней фактором роста нервов: рандомизированное клиническое исследование. Энн Интерн Мед. 2003, 139: 635-641.

       КАС
       пабмед

       Google ученый

  158. Chiaretti A, Piastra M, Caresta E, Nanni L, Aloe L: Улучшение ишемической реваскуляризации кожи с помощью фактора роста нервов у ребенка с синдромом раздавливания. Арч Дис Чайлд. 2002, 87: 446-448.

       КАС
       пабмед
       ПабМед Центральный

       Google ученый

  159. Calza L, Giardino L, Giuliani A, Aloe L, Levi-Montalcini R: Фактор роста нервов контролирует нейрональную экспрессию ангиогенетических и вазоактивных факторов. Proc Natl Acad Sci USA. 2001, 98: 4160-4165.

       КАС
       пабмед
       ПабМед Центральный

       Google ученый

  160. Romon R, Adriaenssens E, Lagadec C, Germain E, Hondermarck H, Le Bourhis X: Фактор роста нервов способствует ангиогенезу рака молочной железы, активируя несколько путей. Мол Рак. 2010, 9: 157-

       ПабМед
       ПабМед Центральный

       Google ученый

  161. Tapia V, Gabler F, Munoz M, Yazigi R, Paredes A, Selman A, Vega M, Romero C: Рецептор тирозинкиназы A (trkA): потенциальный маркер эпителиального рака яичников. Гинекол Онкол. 2011, 121: 13-23.

       КАС
       пабмед

       Google ученый

  162. Лазаровичи П., Марцинкевич С., Лелкес П.И.: Взаимная связь между сердечно-сосудистой и нервной системами: нейротрофические эффекты фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и ангиогенные эффекты фактора роста нервов (NGF) — последствия для разработки лекарств. Курр Фарм Дез. 2006, 12: 2609-2622.

       КАС
       пабмед

       Google ученый

  163. Campos X, Munoz Y, Selman A, Yazigi R, Moyano L, Weinstein-Oppenheimer C, Lara HE, Romero C: Фактор роста нервов и его высокоаффинный рецептор trkA участвуют в контроле экспрессии фактора роста эндотелия сосудов при эпителиальном раке яичников. Гинекол Онкол. 2007, 104: 168-175.

       КАС
       пабмед

       Google ученый

  164. Turner JE, Delaney RK: Реакция ганглиозных клеток сетчатки на аксотомию и фактор роста нервов в регенерирующей зрительной системе тритона (Notophthalmus viridescens): ультраструктурный морфометрический анализ. Мозг Res. 1979, 171: 197-212.

       КАС
       пабмед

       Google ученый

  165. Yip HK, Johnson EM: Ретроградный транспорт фактора роста нервов в поврежденных ганглиозных клетках сетчатки золотой рыбки. Дж. Нейроски. 1983, 3: 2172-2182.

       КАС
       пабмед

       Google ученый

  166. Карминьото Г., Канелла Р., Кандео П., Комелли М.С., Маффей Л.: Влияние фактора роста нервов на пластичность нейронов зрительной коры котенка. Дж. Физиол. 1993, 464: 343-360.

       КАС
       пабмед
       ПабМед Центральный

       Google ученый

  167. Carmignoto G, Maffei L, Candeo P, Canella R, Comelli C: Влияние NGF на выживаемость ганглиозных клеток сетчатки крыс после перерезки зрительного нерва. Дж. Нейроски. 1989, 9: 1263-1272.

       КАС
       пабмед

       Google ученый

  168. Lambiase A, Aloe L: Фактор роста нервов задерживает дегенерацию сетчатки у мышей C3H. Graefes Arch Clin Exp Офтальмол. 1996, 234 (Приложение 1): S96-S100.

       КАС
       пабмед

       Google ученый

  169. «>

       Lenzi L, Coassin M, Lambiase A, Bonini S, Amendola T, Aloe L: Влияние экзогенного введения фактора роста нервов на сетчатку крыс с наследственным пигментным ретинитом. Видение Рез. 2005, 45: 1491-1500.

       КАС
       пабмед

       Google ученый

  170. Lambiase A, Centofanti M, Micera A, Manni GL, Mattei E, De Gregorio A, de Feo G, Bucci MG, Aloe L: фактор роста нервов (NGF) уменьшает, а антитела к NGF усугубляют повреждение сетчатки, вызванное у кроликов экспериментальная глазная гипертензия. Graefes Arch Clin Exp Офтальмол. 1997, 235: 780-785.

       КАС
       пабмед

       Google ученый

  171. Lambiase A, Bonini S, Micera A, Rama P, Bonini S, Aloe L: Экспрессия рецепторов фактора роста нервов на поверхности глаза у здоровых людей и при проявлении воспалительных заболеваний. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1998, 39: 1272-1275.

       КАС
       пабмед

       Google ученый

  172. «>

       Lambiase A, Rama P, Bonini S, Caprioglio G, Aloe L: местное лечение нейротрофических язв роговицы с помощью фактора роста нервов. N Engl J Med. 1998, 338: 1174-1180.

       КАС
       пабмед

       Google ученый

  173. de Castro F, Silos-Santiago I, Lopez de Armentia M, Barbacid M, Belmonte C: Иннервация роговицы и чувствительность к вредным раздражителям у мышей с нокаутом trkA. Евр Джей Нейроски. 1998, 10: 146-152.

       КАС
       пабмед

       Google ученый

  174. Эбендал Т., Перссон Х.: Обнаружение мРНК фактора роста нервов в развивающемся курином эмбрионе. Разработка. 1988, 102: 101-106.

       КАС
       пабмед

       Google ученый

  175. Terenghi G, Zhang SQ, Unger WG, Polak JM: Морфологические изменения сенсорных CGRP-иммунореактивных и симпатических нервов в периферических тканях после хронической денервации. Гистохимия. 1986, 86: 89-95.

       КАС
       пабмед

       Google ученый

  176. Bonini S, Lambiase A, Rama P, Caprioglio G, Aloe L: местное лечение нейротрофического кератита фактором роста нервов. Офтальмология. 2000, 107: 1347-1351. обсуждение 1351–1342

       КАС
       пабмед

       Google ученый

  177. Lambiase A, Coassin M, Sposato V, Micera A, Sacchetti M, Bonini S, Aloe L: местное применение NGF у пациентов с язвой роговицы не приводит к образованию циркулирующих антител к NGF. Фармакол рез. 2007, 56: 65-69.

       КАС
       пабмед

       Google ученый

  178. Lambiase A, Aloe L, Centofanti M, Parisi V, Mantelli F, Colafrancesco V, Manni GL, Bucci MG, Bonini S, Levi-Montalcini R: экспериментальные и клинические данные о нейропротекции глазными каплями фактора роста нервов: последствия для глаукомы. Proc Natl Acad Sci USA. 2009 г., 106: 13469-13474.

       КАС
       пабмед
       ПабМед Центральный

       Google ученый

  179. Lambiase A, Coassin M, Tirassa P, Mantelli F, Aloe L: глазные капли с фактором роста нервов улучшают остроту зрения и электрофункциональную активность при возрастной дегенерации желтого пятна: клинический случай. Энн Ист Супер Санита. 2009, 45: 439-442.

       ПабМед

       Google ученый

  180. Блеш А., Тушински М.: Генная терапия ex vivo для лечения болезни Альцгеймера и повреждения спинного мозга. Клин Нейроски. 1995, 3: 268-274.

       ПабМед

       Google ученый

  181. Tuszynski MH, Roberts J, Senut MC, U HS, Gage FH: Генная терапия в мозге взрослых приматов: внутрипаренхиматозные трансплантаты клеток, генетически модифицированных для выработки фактора роста нервов, предотвращают дегенерацию холинергических нейронов. Джин Тер. 1996, 3: 305-314.

       КАС
       пабмед

       Google ученый

  182. Tuszynski MH, Thal L, Pay M, Salmon DP, U HS, Bakay R, Patel P, Blesch A, Vahlsing HL, Ho G: Фаза 1 клинических испытаний генной терапии фактора роста нервов при болезни Альцгеймера. Нат Мед. 2005, 11: 551-555.

       КАС
       пабмед

       Google ученый

  183. Mandel RJ: CERE-110, вектор доставки генов на основе аденоассоциированного вируса, экспрессирующий человеческий фактор роста нервов, для лечения болезни Альцгеймера. Curr Opin Mol Ther. 2010, 12: 240-247.

       КАС
       пабмед

       Google ученый

  184. CERE-110 у пациентов с болезнью Альцгеймера легкой и средней степени тяжести. [http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00087789]

  185. Рандомизированное контролируемое исследование по оценке CERE-110 у субъектов с болезнью Альцгеймера легкой и средней степени тяжести. [http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00876863]

  186. Инкапсулированная клеточная биодоставка фактора роста нервов пациентам с болезнью Альцгеймера (NsG0202). [http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01163825]

  187. Уолберг Л.У., Линд Г., Альмквист П.М., Куск П., Торное Дж., Юлиуссон Б., Содерман М., Селлден Э., Зайгер А., Эриксдоттер-Джонхаген М. , Linderoth B: Целенаправленная доставка фактора роста нервов посредством биодоставки инкапсулированных клеток при болезни Альцгеймера: технологическая платформа для восстановительной нейрохирургии. Дж Нейрохирург. 2012, 117: 340-347.

       ПабМед

       Google ученый

  188. Hoffman D, Breakefield XO, Short MP, Aebischer P: Трансплантация инкапсулированной в полимер клеточной линии, генетически сконструированной для высвобождения NGF. Опыт Нейрол. 1993, 122: 100-106.

       КАС
       пабмед

       Google ученый

  189. «>

       Хоффман Д., Уолберг Л., Эбишер П.: NGF, высвобождаемый из полимерной матрицы, предотвращает потерю экспрессии ChAT в базальных нейронах переднего мозга после поражения фимбрии-свода. Опыт Нейрол. 1990, 110: 39-44.

       КАС
       пабмед

       Google ученый

  190. Эриксдоттер-Джонхаген М., Линдерот Б., Линд Г., Аладелли Л., Альмквист О., Андреасен Н., Бленноу К., Богданович Н., Джелич В., Кадир А. Биодоставка инкапсулированными клетками фактора роста нервов в базальные отделы переднего мозга у пациентов с Болезнь Альцгеймера. Дементное гериатрическое когнитивное расстройство. 2012, 33: 18-28.

       ПабМед

       Google ученый

  191. Шемеш Э., Рудич А., Харман-Бем И., Цукьерман-Яффе Т. Влияние интраназального инсулина на когнитивную функцию: систематический обзор. J Clin Endocrinol Metab. 2012, 97: 366-376.

       КАС
       пабмед

       Google ученый

  192. «>

       Guastella AJ, MacLeod C: Критический обзор влияния назального спрея окситоцина на социальное познание у людей: доказательства и будущие направления. Хорм Бехав. 2012, 61: 410-418.

       ПабМед

       Google ученый

  193. Риллинг Дж. К., ДеМарко А. С., Хакетт П. Д., Томпсон Р., Дитцен Б., Патель Р., Паньони Г. Влияние интраназального окситоцина и вазопрессина на кооперативное поведение и связанную с ним мозговую активность у мужчин. Психонейроэндокринология. 2012, 37: 447-461.

       КАС
       пабмед
       ПабМед Центральный

       Google ученый

  194. Мэтисон С., Нагилла Р., Компелла У.Б.: Назальный путь прямой доставки растворенных веществ в центральную нервную систему: факт или вымысел?. J Наркологическая мишень. 1998, 5: 415-441.

       КАС
       пабмед

       Google ученый

  195. Liu XF, Fawcett JR, Thorne RG, Frey WH: Неинвазивный интраназальный инсулиноподобный фактор роста-I уменьшает объем инфаркта и улучшает неврологическую функцию у крыс после окклюзии средней мозговой артерии. Нейроски Летт. 2001, 308: 91-94.

       КАС
       пабмед

       Google ученый

  196. Illum L: Реально ли перенос наркотиков от носа к мозгу у человека? Дж Фарм Фармакол. 2004, 56: 3-17.

       КАС
       пабмед

       Google ученый

  197. Каттанео А., Капсони С., Паолетти Ф. На пути к неинвазивной терапии фактором роста нервов при болезни Альцгеймера. Дж. Альцгеймера Дис. 2008, 15: 255-283.

       КАС
       пабмед

       Google ученый

  198. Covaceuszach S, Capsoni S, Ugolini G, Spirito F, Vignone D, Cattaneo A: Разработка неинвазивной терапии болезни Альцгеймера на основе NGF. Curr Alzheimer Res. 2009 г., 6: 158-170.

       КАС
       пабмед

       Google ученый

  199. Capsoni S, Marinelli S, Ceci M, Vignone D, Amato G, Malerba F, Paoletti F, Meli G, Viegi A, Pavone F, Cattaneo A: Интраназальные «безболезненные» факторы роста нервов человека замедляют амилоидную нейродегенерацию и предотвращают дефицит памяти у мышей App X PS1. ПЛОС Один. 2012, 7: e37555-

       CAS
       пабмед
       ПабМед Центральный

       Google ученый

  200. Капсони С., Ковачеуш С., Маринелли С., Чечи М., Бернардо А., Мингетти Л., Уголини Г., Павоне Ф., Каттанео А.: снятие боли с NGF: «безболезненный» мутант NGF, связанный с наследственной сенсорной автономной невропатией тип V, с полной нейротрофической активностью. ПЛОС Один. 2011, 6: e17321-

       CAS
       пабмед
       ПабМед Центральный

       Google ученый

  201. Lambiase A, Pagani L, Di Fausto V, Sposato V, Coassin M, Bonini S, Aloe L: Глазные капли фактора роста нервов, наносимые на поверхность глаз грызунов, влияют на базальное ядро ​​и перегородку: биохимические и структурные доказательства. Мозг Res. 2007, 1127: 45-51.

       КАС
       пабмед

       Google ученый

  202. Calza A, Florenzano F, Pellegrini D, Tirassa P: Зависимая от времени активация c-fos в лимбических областях головного мозга путем глазного введения фактора роста нервов у взрослых крыс. J Ocul Pharmacol Ther. 2011, 27: 209-218.

       КАС
       пабмед

       Google ученый

  203. Tirassa P: Фактор роста нервов, вводимый в виде глазных капель, активирует зрелые клетки и клетки-предшественники в субвентрикулярной зоне взрослых крыс. Arch Ital Biol. 2011, 149: 205-213.

       ПабМед

       Google ученый

  204. Dhuria SV, Hanson LR, Frey WH: Интраназальная доставка в центральную нервную систему: механизмы и экспериментальные соображения. Дж. Фарм. 2010, 99: 1654-1673.

       КАС
       пабмед

       Google ученый

  205. Capsoni S, Covaceuszach S, Ugolini G, Spirito F, Vignone D, Stefanini B, Amato G, Cattaneo A: Доставка NGF в мозг: интраназальное и глазное введение у трансгенных мышей, анти-NGF. Дж. Альцгеймера Дис. 2009 г., 16: 371-388.

       КАС
       пабмед

       Google ученый

  206. «>

       Falsini B, Chiaretti A, Barone G, Piccardi M, Pierri F, Colosimo C, Lazzareschi I, Ruggiero A, Parisi V, Fadda A: Топический фактор роста нервов как стратегия спасения зрения при глиомах зрительного нерва у детей: пилотный проект исследования, включая электрофизиологию. Нейрореабилитация Нейроремонт. 2011, 25: 512-520.

       ПабМед

       Google ученый

  207. Chiaretti A, Falsini B, Servidei S, Marangoni D, Pierri F, Riccardi R: введение глазных капель фактора роста нервов улучшает зрительную функцию у пациента с глиомой зрительного нерва. Нейрореабилитация Нейроремонт. 2011, 25: 386-390.

       ПабМед

       Google ученый

  Ссылки для скачивания

  Информация об авторе

  Авторы и организации

  1. Институт клеточной биологии и нейробиологии, CNR, via del Fosso di Fiorano 64, 00143, Рим, Италия

     Luigi Aloe, Maria Luisa Rocco & Patrizia Bianchi

  2. Institute of Translational Pharmacology, National Research Council (CNR), via Fosso del Cavaliere 100, 00136, Rome, Italy

     Luigi Manni

  Authors

  1. Luigi Aloe

     Посмотреть публикации автора

     Вы также можете искать этого автора в
     PubMed Google Scholar

  2. Мария Луиза Рокко

     Посмотреть публикации автора

     Вы также можете искать этого автора в
     PubMed Google Scholar

  3. Patrizia Bianchi

     Просмотр публикаций автора

     Вы также можете искать этого автора в
     PubMed Google Scholar

  4. Luigi Manni

     Просмотр публикаций автора

     Вы также можете искать этого автора в
     PubMed Google Scholar

  Автор, ответственный за корреспонденцию

  Луиджи Манни.

  Дополнительная информация

  Конкурирующие интересы

  Авторы заявляют об отсутствии конкурирующих интересов.

  Вклад авторов

  LA задумал, подготовил и рассмотрел рукопись. MLR подготовил и рассмотрел рукопись. PB подготовил и рассмотрел рукопись. LM задумал, составил и рассмотрел рукопись. Все авторы прочитали и одобрили окончательный вариант рукописи.

  Оригинальные файлы изображений, представленные авторами

  Ниже приведены ссылки на оригинальные файлы изображений, представленные авторами.

  Авторский исходный файл для рисунка 1

  Авторский оригинальный файл для рисунка 2

  Права и разрешения

  Открытый доступ
  Эта статья опубликована по лицензии компании BioMed Central Ltd. Эта статья находится в открытом доступе и распространяется в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License (
  https://creativecommons.org/licenses/by/2.0
  ), который разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии надлежащего цитирования оригинальной работы.